確定腫瘤侵襲相關的MMP非常困難

在一項研究中，研究人員在腫瘤血管生成之前，腫瘤血管生成開始但惡性轉化前腫瘤侵襲出現后的不同時間點，用MMP抑制劑治療Rip-Tag小鼠。他們發現，MMP抑制劑對早期階段腫瘤有效，但對浸潤性癌則沒有效果。遺憾的是，臨床試驗中大多數患者都處于浸潤性癌階段。

安德森癌癥中心轉診機構愛諾美康介紹，MMP抑制劑的另一個主要問題是其廣譜性，這意味著即使它們抑制的不是所有的MMP酶，也應當是其中的大部分，也牽涉ADAM和ADAM-TS蛋H酶。雖然骨骼肌副作用的原因尚不清楚，但它抑制某些MMP/ADAM/ADAM-TS應該是關節問題的直接原因。如果能設計出避免抑制這些特定酶的抑制劑是非常有益的。更值得注意的是，現在我們已經了解的MMP生物學及某些MMP具有抗腫瘤作用，抑制這些酶可能促進腫瘤的發展，這絕對不是我們所期望的結果。

總之，以上這些因素都促使我們重新思考如何得到一種可在某個時間，專門抑制某種酶的真正特異性MMP抑制劑。實現這種特異性的好方法之一是使用抗體而不是小分子物質，現在有幾家公司正在嘗試這種做法。安德森癌癥中心轉診機構愛諾美康介紹，然而，是否能成功轉化為癌癥患者的臨床治療方法仍有待觀察。

雖然對MMP與腫瘤侵襲和轉移關系的研究已近30年，并已確定其為藥物靶點，但我們對這些酶的了解仍然很有限。體內底物識別對確定MMP與健康和疾病的關系是非常重要的。識別底物有效的辦法是，評估哪些蛋白質在酶激活的生理背景下被剪切。這并不是一個簡單的任務，因為要求在相同背景下比較酶發揮活性情況，與酶被抑制或移除后所有蛋質的差異。已發展多種凝膠和質譜方法，開始嘗試此類比較，但都存在缺陷。比如敏感性以及是否確保可以檢測到所有類型的蛋白質。

目前主要研究工作是確認在不同疾病狀態下體內的“蛋白質組”。了解酶對應的底物，應有助于大大提高我們挑選正確的治療性抑制靶點的能力。目前有關MMP在腫瘤轉移中到底扮演什么樣的角色尚有許多不同觀點。作為一個復雜的多功能酶，MMP-9就是一個典型的例子。安德森癌癥中心轉診機構愛諾美康介紹，David Lyden實驗室的新數據顯示，MMP-9通過作用于基質分子纖連蛋白促進轉移前壁龕的形成。其他研究人員也認為MMP-9是轉移進展的關鍵分子，盡管相關機制尚不清楚。MMP-9活性似乎還對腫瘤轉移細胞在繼發部位的初始存活也有重要作用，該點至少在某些類型的腫瘤中已經得到證實。

同樣，這種效應的機制尚不明確。后，MMP-9可以促進轉移瘤在繼發部位的生長。這似乎與MMP-9從基質釋放血管生成因子VEGF的作用有關。MMP-9在怎樣的條件下會對腫瘤轉移產生上述不同影響，為什么在不同類型的腫瘤中只表現出部分上述功能，以及上述步驟中哪一步可能是有效的治療靶點，這些問題仍然沒有得到明確的解答。

安德森癌癥中心轉診機構愛諾美康介紹，如前所述，確定腫瘤侵襲相關的MMP非常困難。雖然有可靠證據表明，MMP-14是腫瘤侵襲的限速酶，但也有跡象表明，在沒有任何蛋水解酶活性的情況下腫瘤細胞也可繼續移動。Peter Friedl的實驗室數據顯示，在多種蛋白酶抑制劑混合存在的情況下，腫瘤細胞仍可以穿過基質蛋白。研究者認為，腫瘤細胞獲得了“阿米巴樣運動”功能，類似于白細胞在無蛋白水解情況下的移動方式。這是否就是一個經常性事件仍不清楚，尚存在許多爭議。

總之，MMP已被認為是典型的腫瘤侵襲調控因子，越來越多的證據表明，它們可通過許多方式參與到腫瘤生物學中。安德森癌癥中心轉診機構愛諾美康介紹，此外，許多MMP可能本身并不是腫瘤侵襲的關鍵因子，但可以通過控制轉移的其他方面間接調控腫瘤侵襲。了解不同MMP的功能及其發揮作用所需的條件，仍然是大有潛力的研究領域。

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愛諾美康翻譯部 ? 譯