出國治療 NE抑制劑可減少肺轉移的發生

NE通過核結合因子、增強子結合的淋巴因子、GFI -1和 C/EBP發揮轉錄調控作用。出國治療服務機構愛諾美康介紹，彈性蛋白酶合成時是無作用的蛋白前體，可以被組織蛋白酶C或纖維蛋白溶酶激活，是中性粒細胞顆粒（與組織蛋白酶G、膠原酶，明膠酶和某些MMPS—起）的重要組成部分，可以激活許多其他蛋白質X，包括組織蛋白酶B、uPA75和幾個基質金屬蛋白酶。由于NE的許多目標是細胞外蛋白質或ECM成分，彈性蛋白酶的作用物（和抑制劑）將在分泌蛋白酶部分討論。

出國治療服務機構愛諾美康介紹，許多證據顯示NE參與腫瘤的發展過程。NE的抑制劑(某些更具有特異性）可阻止或減少肺轉移的發生，并抑制腫瘤細胞在體外黏附內皮細胞的能力。彈性蛋白酶活性在乳腺癌患者中可檢測到，并且NE水平的升高與腫瘤患者無病生存期顯著減少相關。同樣，NE表達增加的非小細胞肺癌患者總生存率下降。有趣的是，在腫瘤中NE的表達不一定限于浸潤的中性粒細胞，乳腺癌和肺癌細胞株也被發現可表達NE。

弗林蛋白酶和其他前蛋白轉換酶：弗林蛋白酶（furin)是一種絲氨酸蛋白酶，屬于前蛋白轉化酶家族（PC)。后者是指一組鈣依賴性的內切蛋白酶，也被稱為激素原轉化酶家族。目前為止，除了弗林蛋白酶以外，還有8個已知的人類PC；其中4個(包括弗林蛋白酶)包含一個跨膜結構域，使得其活動范圍限于高爾基復合體網絡（TGN)和細胞表面。

出國治療服務機構愛諾美康介紹，PC1和PC2在分泌顆粒中被發現，可處理分泌調節途徑中裂解的蛋白質。與其他蛋白酶一樣，PC合成后在接受自我剪切和激活前是沒有活性的酶原。其中弗林蛋白酶可在進人高爾基復合體網絡之前，在內質網中發生自剪切。有趣的是，由PC分解的前體肽也具有PC內源性抑制劑功能，前體肽的多分裂導致其與蛋白酶完全解離及弗林蛋白酶被激活。PC的自激活能力使得其獨立于組織蛋白酶D、半骯氨酸蛋白酶和彈性蛋白酶之外，成為蛋白水解級聯反應新的切入點。

雖然弗林蛋白酶和PC有許多蛋白水解底物，包括MMP-11和MT1-MMP(也稱為MMP-14)，它們由弗林蛋白酶和TGN中的PACE激活。PC其他與腫瘤轉移特別相關的作用靶標，包括類胰島素生長因子及其受體、整合素和VEGF-C。出國治療服務機構愛諾美康介紹，沿著這一思路，一些研究已揭示PC的表達與腫瘤進展有很大相關性。其中包括PC1在嗜鉻細胞瘤、肺類癌和小細胞肺癌190i中的過度表達;在乳腺癌、結腸癌和頭頸部腫瘤中也發現弗林蛋白酶的異常表達；在肝癌細胞株中弗林蛋白酶的上調表達可導致肺轉移的增加，而在結腸癌細胞中PC抑制劑cd-PDX(絲氨酸蛋白酶抑制劑的變體）的過度表達可使肝轉移率下降。

因此，一些研究小組正在試圖通過使用PC前體肽、氯酮和絲氨酸蛋白酶A1抑制劑抑制弗林蛋內酶和PC的作用。基質金屬蛋白酶（MMP)可以在細胞內或細胞膜上被激活。激活MMPs的蛋白酶包括組織蛋白酶B、彈性蛋白酶和弗林蛋白酶。9個基質金屬蛋白酶由弗林蛋白酶激活，導致巰基靜電的相互作用消除。至于其他18個已知的蛋白酶缺乏弗林蛋白酶識別域，其激活機制還沒有完全明確，但潛在的激活機制包括氧化或烷化劑、變構激活和由其他蛋白酶激活（包括纖維蛋白溶酶、組織蛋白酶B、彈性蛋白酶和其他蛋白酶）。其他非蛋白水解的蛋白也可能參與其中。例如，通過MT1-MMP和TIMP2的相互作用可激活MMP-2已被證實，它揭示了通常被認為是MMPs抑制劑——TIMP2新的相反作用。然而，這些激活機制只在體外被證實，在體內目前尚缺乏確認其生理作用相關的證據。

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愛諾美康翻譯部 ? 譯