細胞聯合培養使得細胞周圍活性增強

在MMTV-PyMT乳腺癌模型中，組織蛋白酶B的缺失降低了腫瘤的生長和轉移，也揭示了兩個微環境之間耐人尋味的相互作用。赴美就醫機構愛諾美康介紹，首先，癌細胞上調蛋白酶X/ Z(另一種半胱氨酸蛋白酶）以補償組織蛋白酶B的缺失，說明蛋白水解作用可互相彌補，顯示選擇性靶向蛋白酶研究的困難。其次，基質而不是癌細胞中的組織蛋白酶B缺失，仍然可抑制肺轉移瘤的形成和生長，提示基質來源蛋白水解活性在腫瘤進展中的重要作用。

進一步的研究證實，基質細胞特別是浸潤的免疫細胞和血管內皮細胞，與已證實的半胱氨酸蛋白酶、NE和幾個基質金屬蛋白酶一起,可促進蛋白酶的表達。局限于質膜上的蛋白酶和分泌的蛋白酶，可以使不同類型的細胞產生蛋白水解級聯反應中的不同成分，這將有利于激活和放大級聯信號和蛋白裂解。這方面的例子包括腫瘤細胞和成纖維細胞的蛋白酶互惠上調。

赴美就醫機構愛諾美康介紹，由于癌細胞與成纖維細胞或巨噬細胞的聯合培養，使得細胞周圍和細胞內的基質金屬蛋白酶、纖維蛋白溶酶和半胱氨酸蛋白酶的活性增強，從而使降解IV型膠原的能力增強。類似上述的共同培養實驗，或一些腫瘤及間質的作用，可以很容易被基質細胞的蛋白水解級聯相互作用的理解，這將是重識別和調節體內基因實驗。

接下來是蛋白水解級聯反應中的uPA和tPA。這兩種絲氨酸蛋白酶，都可將纖維蛋白溶酶原激活成為纖維蛋白溶酶，其中uPA作用生成的纖維蛋白溶酶參與ECM的降解，因此，其在腫瘤轉移中發揮作用。腫瘤侵襲和轉移中的尿激酶系統，主要強調如何參與到蛋白水解級聯反應。

赴美就醫機構愛諾美康介紹，uPA前體活化成為uPA由彈性蛋白酶、組織蛋白酶B 和纖維蛋白溶酶介導，并有可能依賴uPA綁定到UPAR。uPA的主要作用是產生纖維蛋白溶酶，從而導致ECM重構，但它也可以激活組織蛋白原B (procathepsin B)導致另一個反饋回路。uPAR強烈受缺氧誘導，即依賴于缺氧誘導因子（HIF)-la，因此它與缺氧增加腫瘤細胞侵襲性的機制有關。

多項證據顯示uPA /uPAR系統在轉移中的作用，但這里值得注意的是激活所需的復雜的腫瘤微環境，其中iiPAR-uPA-MMP-2途徑的激活，需要胰腺癌細胞和基質細胞的直接作用。uPA和tPA的兩個主要抑制劑是PAI-1和PAI-2，又分別稱絲氨酸蛋白酶抑制劑E1 和絲氨酸蛋甶酶抑制劑B2。需要注意的是，缺氧上調uPAR及導致增加人侵的同時,通過缺氧也可強烈誘導產生PAT-1。這些結果表明，要想弄清腫瘤細胞在轉移過程中的蛋白水解平衡，仍有很長的路要走。

分泌型蛋白酶:如前所述，腫瘤細胞和基質細胞可分泌若干蛋白酶（包括組織蛋白酶B和D)，為的是能夠降解ECM成分（如膠原蛋白、層粘連蛋白、纖維蛋白原和彈性蛋白），裂解細胞表面的蛋白質，并釋放強效生長因子促進血管生成和腫瘤生長。赴美就醫機構愛諾美康介紹，另一個已證實的組織蛋白酶B、L和S 細胞，表面的重要靶點是E-鈣黏蛋白（E-Cad)。

小鼠和人類的許多浸潤性腫瘤中都已觀察到E-Cad的下調。除了突變和轉錄沉默之外，蛋白水解循環在這個過程中也發揮重要作用。生化實驗表明，組織蛋白酶B、L和S 都能夠切割E-Cad，同時遺傳學實驗表明，缺乏組織蛋白酶B、L或S(而不是組織蛋白酶C)的小鼠，無法下調腫瘤細胞的E-Cad表達，導致腫瘤侵襲性減弱。E-Cad的缺失可導致細胞與細胞間黏附的缺失，有利于腫瘤細胞脫離微環境并轉移到遠處組織。此外，通過組織蛋白酶B裂解纖連蛋白產生的CS-1序列，它可以綁定和激活整合受體tx4pl，并控制細胞黏附。

愛諾美康公司自成立以來，始終專注于為腫瘤、神經、心臟等嚴肅疾病患者提供全程無外包的完善服務。目前我們已經轉診了超過200種類型的癌癥患者，赴美就醫約70%治療方案被改變，很多患者獲得了緩解，因此建議有條件的重大疾病的患者可以考慮出國，畢竟多一份選擇就會多一份希望。

愛諾美康翻譯部 ? 譯