腫瘤轉(zhuǎn)移的終結(jié)局依賴MMP活性

一個(gè)重要的研究表明，MMP活性并不是外滲或局部侵襲/遷移的限速因子。赴美就醫(yī)機(jī)構(gòu)愛諾美康介紹，研究人員利用活體成像技術(shù)，跟蹤野生型或轉(zhuǎn)染過量表達(dá)MMP抑制劑，TIMP-1的小鼠黑色素瘤細(xì)胞的命運(yùn)]。TIMP-1的存在并沒有影響細(xì)胞血管外滲及，其在外滲后在肺實(shí)質(zhì)內(nèi)侵襲和遷移的能力。但是，肺內(nèi)腫瘤灶的增長卻受到過多MMP抑制劑的顯著抑制。

對(duì)侵襲無明顯作用的一個(gè)可能解釋是，由于阻斷MMP作用的方法學(xué)問題。如前所述，我們現(xiàn)在知道有4個(gè)不同的TIMP蛋白，每個(gè)蛋白的抑制譜也不同。更重要的是，膜型金屬蛋白酶（MT-MMPs-1-6，又稱MMP-14、-15、-16)不是都能被T1MP-1有效抑制，但可被TIMP-2 抑制。因此，單獨(dú)TIMP-1的過表達(dá)不能阻止所有MMP的活性。赴美就醫(yī)機(jī)構(gòu)愛諾美康介紹，Steve Weiss實(shí)驗(yàn)室的研究提示MMP-14，并非其他MMP,在腫瘤細(xì)胞浸潤具有核心作用，進(jìn)一步明確了上述論點(diǎn)。這些研究都提示某個(gè)單一MMP對(duì)腫瘤細(xì)胞侵襲的重要性，但其結(jié)論是有爭(zhēng)議的，因?yàn)樵S多研究人員已經(jīng)明確了其他MMP也是侵襲表型的重要因素。

赴美就醫(yī)機(jī)構(gòu)愛諾美康介紹，對(duì)腫瘤細(xì)胞外滲過程的研究有一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)，即轉(zhuǎn)移的終結(jié)局似乎依賴于TIMP-1敏感MMP的活性。該結(jié)果強(qiáng)調(diào)了MMP在腫瘤生長中扮演的全新角色，在近得到延伸。現(xiàn)在很清楚，MMP在體內(nèi)的主要作用是對(duì)如生長因子、死亡因子和血管生成因子等信號(hào)分子的處理和（或）衰減。改變這些分子的大小，或從膜上釋放，可以改變其生物學(xué)功能，并極大地影響腫瘤細(xì)胞的行為。典型的例子是通過MMP-9和MMP-2激活的轉(zhuǎn)化生長因子TGF-p。

來自野生型或各種MMP缺陷型小鼠、TIMP-2或絲氨酸蛋白酶激活蛋白（FAP)缺陷型小鼠的成纖維細(xì)胞，被綠色熒光標(biāo)記后放在CAM頂端。3天后，除了來自MMP-14缺陷小鼠，其他所有成纖維細(xì)胞都能侵襲進(jìn)人CAM。在MMP-14缺陷型纖維細(xì)胞中重表達(dá)MMP-14，可重現(xiàn)侵襲表型。

基因敲除動(dòng)物的發(fā)展，大大擴(kuò)展了我們對(duì)MMP可能發(fā)揮的不同作用的認(rèn)識(shí)。其中令人驚奇的發(fā)現(xiàn)是MMPs在癌癥生物學(xué)中，具有對(duì)人體有害和有益的雙重功能。血管抑素作為纖維蛋白溶酶原的蛋白酶裂解產(chǎn)物的識(shí)別，第一次發(fā)現(xiàn)了這個(gè)雙重作用。MMP-12、MMP-7、MMP-9被證明是血管生成抑制劑（angiostatin)并具有重要作用。

赴美就醫(yī)機(jī)構(gòu)愛諾美康介紹，在多種癌癥模型中，上述2個(gè)酶中任何一個(gè)的缺失均可導(dǎo)致血管生成的失控，從而使腫瘤更大、更具有侵襲性。在復(fù)雜的情況下，上述MMPs中某些成員還可以通過釋放促進(jìn)血管生成的信號(hào)分子，如血管內(nèi)皮生長因子，從而促進(jìn)血管生成。而如腫瘤抑素（tumstatin)等血管生成抑制肽一直以來被認(rèn)為是基質(zhì)蛋白MMPs的剪切產(chǎn)物。

MMPs活性的分析方法，雖然目前已知有20個(gè)以上的MMPs酶，絕大多數(shù)的文獻(xiàn)仍側(cè)重于所謂膠質(zhì)酶MMP-2和MMP-9研究，部分原因是這些酶可以用簡(jiǎn)單的酶譜方法檢測(cè)。酶譜法是一種凝膠電泳技術(shù)，在這種方法中如明膠等酶的底物被聚合注入多聚凝膠中。如同一般凝膠電泳，未還原的或煮沸的樣品，無論是組織裂解液、體液，還是細(xì)胞培養(yǎng)上清，依據(jù)分子量進(jìn)行分離。電泳完成后，洗去凝膠上的清潔劑十二烷基硫酸鈉（SDS)，使未折疊蛋白重新折疊。然后將凝膠放人基質(zhì)緩沖液中孵育，以提供酶發(fā)揮活性的佳條件。孵育完成后，用考馬斯亮藍(lán)將凝膠染色，使降解底物以清晰的條帶顯示出來。這些清晰的條帶對(duì)應(yīng)特定的分子量，因此可以根據(jù)分子量的大小來確定發(fā)揮催化活性的蛋白酶。

一些機(jī)構(gòu)夸大赴美就醫(yī)的難度與復(fù)雜性，宣傳自己的所謂某些特有的“優(yōu)勢(shì)”，比如“有綠色通道、有內(nèi)部關(guān)系”，采用信息屏蔽的方式蒙騙患者，事實(shí)上如果患者英語良好，完全可以自行申請(qǐng)，針對(duì)患者為頭痛的與醫(yī)生溝通時(shí)的翻譯問題，美國大的醫(yī)院大多配有免費(fèi)的診室翻譯，患者并不需要擔(dān)心。愛諾美康介紹，目前我們已經(jīng)轉(zhuǎn)診了超過200種類型的癌癥患者，約70%治療方案被改變，很多患者獲得了緩解，因此建議有條件的重大疾病的患者可以考慮赴美看病，多一份選擇，多一份希望。

愛諾美康翻譯部 ? 譯