海外醫(yī)療 酶的激活狀態(tài)可控制與底物的反應(yīng)

雖然MMPs早期標(biāo)準(zhǔn)包括水解細(xì)胞外基質(zhì)分子的能力，由于發(fā)現(xiàn)其他類型的蛋白質(zhì)也可以成為MMPs的底物時(shí)，這一標(biāo)準(zhǔn)不得不被棄置。此外，一些MMPs(如MMP-11)并沒有任何基質(zhì)底物。海外醫(yī)療機(jī)構(gòu)愛諾美康介紹，確定MMP酶的確切底物仍然是重要的研究領(lǐng)域。曾經(jīng)，底物是通過其和蛋白質(zhì)在試管中混合后，被純化的酶剪切能力來定義的。雖然這些類型的檢測表明底物可被一個(gè)特定的蛋白酶水解，但是這并不能確定在體內(nèi)環(huán)境下，是否發(fā)生相同的情況。

制備MMPS家族中特定成員缺陷小鼠，對于尋找在體內(nèi)環(huán)境下真正的底物有很大的貢獻(xiàn)。到目前為止，已制備了MMP-2，-3，-7的基因敲除小鼠。這些小鼠是評估酶在體內(nèi)，是否正常發(fā)揮功能的十分有價(jià)值的工具。令人驚訝的是，大多數(shù)特定MMP基因敲除的小鼠可生存且健康，并沒有明顯異常表型。但MMP-14基因敲除小鼠例外，它有嚴(yán)重的骨骼異常和血管生成缺陷，且死亡較早。一些其他MMP基因缺陷小鼠有細(xì)微異常，有些隨著年齡增長得到改善。

普遍缺乏與特定酶基因缺陷相關(guān)的表型，表明蛋白酶功能相當(dāng)復(fù)雜，在缺乏某個(gè)特定蛋白酶時(shí)，另外一些可以發(fā)揮相同的作用。此外，已經(jīng)證明確實(shí)發(fā)生補(bǔ)償現(xiàn)象，可能是為了彌補(bǔ)損失，缺乏某個(gè)特定MMP時(shí)，其他家庭成員的功能水平會(huì)相應(yīng)提高。海外醫(yī)療機(jī)構(gòu)愛諾美康介紹，在純化蛋白質(zhì)的試管實(shí)驗(yàn)中，也出現(xiàn)多個(gè)家庭成員之間共享多種底物的情況。然而，在體內(nèi)，空間和時(shí)間以及酶的激活狀態(tài)可以控制酶與底物的反應(yīng)。

除MMPs以外，體內(nèi)還存在金屬蛋白酶的其他家族。ADAM和ADAM-TS家族是兩個(gè)密切相關(guān)的家族，“ADAM”的名稱來自對這些蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的描述，包含一個(gè)解聚素域(a disintegrin)和一個(gè)金屬蛋白酶域（metalloproteinasedomain)。并非所有ADAM是功能性蛋白酶，非蛋白酶類的ADAM似乎在細(xì)胞間相互作用中發(fā)揮重要作用，如精卵融合。

蛋白酶ADAM家族包括TNF-a轉(zhuǎn)換酶或TACE(又稱ADAM-17)，它在“蚊變”現(xiàn)象中特別重要，在這個(gè)過程中膜結(jié)合因子在近膜K域裂解，釋放出一種可溶性蛋白到細(xì)胞外空間。ADAM-TS蛋白有與ADAMS類似的多域結(jié)構(gòu)，還有血小板反應(yīng)蛋ft(TS)功能域。

海外醫(yī)療機(jī)構(gòu)愛諾美康介紹，1980年，Liotta和Tryggvason的一項(xiàng)具有里程碑意義的研究表明，當(dāng)腫瘤細(xì)胞的IV型膠原蛋白酶活性水平增加后，可降解基膜從而人侵。這種“活性”對應(yīng)的是MMP-2的屬性特點(diǎn)。更重要的是，蛋白酶的活性水平與一系列小鼠細(xì)胞系的腫瘤轉(zhuǎn)移潛能相關(guān)，并確認(rèn)MMPs可調(diào)控侵襲性表型。利用反義技術(shù)敲除成纖維細(xì)胞中MMPs內(nèi)源性抑制劑TIMP-1，補(bǔ)充實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步支持了這一觀點(diǎn)。腫瘤轉(zhuǎn)移的基本步驟可以概述為：①單個(gè)或成團(tuán)腫瘤細(xì)胞的脫落。②侵襲和遷移到周圍組織。③內(nèi)滲。④在血液中的生存。⑤外滲。⑥局部浸潤/繼發(fā)位點(diǎn)的遷移。⑦終在繼發(fā)位點(diǎn)生成腫瘤。調(diào)節(jié)侵襲的蛋白酶在至少4個(gè)上述步驟中發(fā)揮重要。在一個(gè)設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)中證明MMPs參與血管內(nèi)侵襲，該實(shí)驗(yàn)利用雞胚絨毛尿囊膜（CAM)提供了一個(gè)容易獲得的毛細(xì)血管床。

在這項(xiàng)研究中，Ossowski和他的同事證明，置于上方CAM的人體細(xì)胞，在只有血管連接的情況下，可在下方的CAM檢測到。當(dāng)在CAM中添加合成的廣譜MMP抑制劑時(shí)，下方CAM中檢測到的細(xì)胞數(shù)量減少90%。有趣的是，這些研究還發(fā)現(xiàn)絲氨酸蛋白酶，尿激酶型纖溶酶原激活物（uPA)在此過程中的必要作用，這個(gè)現(xiàn)象說明在血管內(nèi)侵襲過程中兩類蛋內(nèi)酶可以協(xié)同發(fā)揮作用。

海外醫(yī)療機(jī)構(gòu)愛諾美康介紹，公司成立以來始終專注于為腫瘤、神經(jīng)、心臟等嚴(yán)肅疾病患者提供全程無外包的完善服務(wù)。目前我們已經(jīng)轉(zhuǎn)診了超過200種類型的癌癥患者，約70%治療方案被改變，很多患者獲得了緩解，因此建議有條件的重大疾病的患者可以考慮出國，畢竟多一份選擇就會(huì)多一份希望。

愛諾美康翻譯部 ? 譯