赴美就醫(yī) 蛋白酶在特殊癌癥類型中的表現(xiàn)

不同類腫瘤的蛋白酶活性和作用的差異：了解蛋白水解級聯(lián)反應的另一個重要問題是，在不同類型腫瘤中蛋白酶的表達和活性存在差異。如組織蛋白酶B、D和某些MMPs,與多種腫瘤的進展和轉移有關系，因此作為治療腫瘤潛在靶點方面具有廣闊的應用前景。赴美就醫(yī)機構愛諾美康介紹，還有一些蛋白酶在特殊癌癥類型或生態(tài)微環(huán)境中表現(xiàn)出非常密切的相關性，已被證明有因果關系的影響。

例如，由破骨細胞表達并可以進行調解骨吸收的組織蛋白酶K,其在黑色素瘤、乳腺癌和前列腺癌的骨轉移中都發(fā)揮作用。與特定腫瘤類型相關的一種蛋白酶的典型代表是前列腺特異性抗原（PSA)，其作為一種絲氨酸蛋白酶（又稱激肽釋放酶3),近年已作為前列腺癌的預后因子。赴美就醫(yī)機構愛諾美康介紹，這使大家注意到一些蛋白酶除了作為潛在的治療靶點，還可能作為預后指標。然而，前列腺癌PSA的特異性目前正面臨挑戰(zhàn)，因為新的研究表明PSA水平也可能在乳腺癌中具有預測功能。有趣的是，腫瘤特異性蛋白酶僅針對特定的腫瘤微環(huán)境，而對正常器官的毒性降至低。

另一個具有挑戰(zhàn)性的是，在某些腫瘤中具有腫瘤促進功能的蛋白酶,在其他癌癥中卻表現(xiàn)出腫瘤抑制或與其相關的功能。例如組織蛋白酶L,發(fā)現(xiàn)在胰腺癌小鼠模型中有促瘤作用,但在結腸癌模型中具有抑制腫瘤作用。其他還包括hepsinn4KW2、MMP-3、MMP-9145]和MMP-12。我們認為，嚴格控制實驗條件的小鼠模型可用于解決這些基因與腫瘤發(fā)生和轉移的因果關系，其中確定蛋白酶在何種環(huán)境下促進或抑制癌癥的發(fā)展這一點至關重要。

赴美就醫(yī)機構愛諾美康介紹，基質與腫瘤細胞的貢獻：由于已證實基質來源蛋白酶在腫瘤生長和轉移中的作用，促使腫瘤相關蛋白酶作用機制的研究迅速發(fā)展。經常發(fā)現(xiàn)血管內皮細胞、成纖維細胞和浸潤的免疫細胞在腫瘤微環(huán)境下某些基質降解酶表達水平增高，這些降解酶包括半胱氨酸蛋白酶52、肝素酶、各種基質金屬蛋白酶和uPA。通常情況下，腫瘤細胞和基質細胞通過各種趨化因子互相傳遞信號引起蛋白酶的上調，導致ECM的重塑和腫瘤細胞的侵襲，并釋放一些生長因子。

在這些過程中涉及的趨化因子正在不斷增多，包括CCL5、CCL9、CSF-1、CXCL12/SDF-1、CXCL8、CXCLl-3等，以及CCL2/單核細胞趨化蛋白。腫瘤細胞和基質細胞之間通過趨化因子實現(xiàn)對蛋白水解酶活動的調節(jié)，有可能通過阻斷趨化因子及其受體間接控制蛋A水解酶活動。

赴美就醫(yī)機構愛諾美康介紹，還有兩個方面的問題需要說明。首先，一些趨化因子以前體形式合成，并要求蛋白水解裂解來達到充分激活。同樣，這類趨化因子的種類仍在增多，其中包括幾個CXCL 和CCL的配體，且已證明過程中起作用的蛋白酶也各不相同，其中包括幾種基質金屬蛋白酶、uPA、纖維蛋白溶酶、二肽基肽酶IV和一些蛋白酶。作用于靶蛋白酶可能不僅僅是直接阻斷腫瘤進展中ECM的重塑和人侵，也可通過干擾趨化因子激活而減少基質細胞的募集而間接干擾腫瘤進展。

其次，了解基質細胞的蛋白水解作用的一大挑戰(zhàn)是，腫瘤細胞表達通常由基質細胞產生的蛋白酶的能力。如前所述，一個典型例子是由幾個不同的腫瘤細胞株NE的表達。在這種情況下,在腫瘤微環(huán)境內抑制特異性蛋白酶可能會比針對特定的細胞類型更為有利。

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愛諾美康翻譯部 ? 譯