海外醫療 細胞種系分化比想象的更易變

侵襲癌具備的胚胎發育必要步驟，上皮間質轉化（EMT)的概念源于對發育過程相關事件的研究，特別是細胞遷移開始前1n。EMT與細胞遷移初是由已故的Elizabeth Hay等聯系在一起并逐漸被廣為接受。海外醫療機構愛諾美康介紹到，研究深人的例子之一是神經外胚層上皮產生遷徙性神經嵴間質細胞A，這些細胞繼續發育形成自主神經和感覺神經系統。甚至在更早期的原腸胚形成階段即出現上皮外胚層的初級間質（第一次EMT)，形成高度可移動的細胞，對身體發育至關重要。其他上皮細胞更多的EMT發生于神經嵴EMT之后，產生形成肌肉、骨骼和結締組織所需的細胞。

這種細胞的可塑性是胚胎發育的基礎，且其調節主要發生在轉錄水平。各種E-鈣黏蛋白（及其他鈣黏蛋白）的轉錄抑制因子如Snail(Snail-1)、Slug (Snail-2)、Twist、Zebl(3EF1)、Zeb2(SIP)和E47/E12可調控發育系統中的EMT。海外醫療機構愛諾美康介紹到，正常細胞種系分化比初想象的更易變，而細胞轉變被認為是成體組織自我穩態的主要機制。發育過程中的EMT和癌細胞遷移侵犯局部組織具有驚人的相似性，提示后者是一種病理性EMT I91。兩者的相似之處已經延伸到分子表達和基因調控水平，盡管必須承認大多數證據來自腫瘤細胞系的體外模型研究。

由于一直缺少人類或動物腫瘤的直接證據，這加劇了在癌侵襲中是否真的存在EMT的爭議。然而近采用EMT相關基因調控元件驅動的標記物體內研究，提供更強的相關性證據提示癌組織中癌細胞侵襲時確實發生了EMT。這已經在功能上得到了證實，如當EMT的基因表達導致細胞自殺時，可減少動物模型的腫瘤轉移。

海外醫療機構愛諾美康介紹到，近以Affymetrix芯片對兩組大樣本的人乳腺癌細胞系（分別由34和51個細胞系組成）進行的全基因組表達譜研究，為腫瘤細胞系存在EMT樣特征提供了證明。注：在神經嵴示例的橫截面圖表中顯示EMT的特征性改變。神經上皮細胞（藍色）轉換為間質神經嵴細胞（粉紅色）與極性和中間絲的變化（IF),此時細胞與細胞粘連減少,并調節細胞的ECM粘連。此外,如纖維蛋白溶解酶原激活劑（PA)和金屬蛋白酶（MMP)等蛋白酶表達上調，而ECM的合成與降解均受到調節。

同時提出了一種觀點，認為腫瘤干細胞（而非大量腫瘤細胞）是影響腫瘤生長與播散的重要異常因素。這和之前報道相一致，即遷移腫瘤干細胞存在于胃癌侵襲前沿的具有EMT特性的細胞群中。海外醫療機構愛諾美康介紹到，通過一系列基因表達研究發現EMT與乳腺癌干細胞（BCSC)的轉錄構成之間具有共性，干細胞的概念已經與腫瘤EMT的概念相互融合。人類乳腺上皮細胞經EMT誘導后確可呈現出BCSC樣特性。從病因學的觀點來看，小部分癌細胞中發生的生物學過程，在整個疾病表型中可能起到了關鍵作用。癌轉移可能源于單細胞循環，而EMT對于這些細胞的轉移性播散可能起著關鍵作用，其中在原發瘤中只有極小部分的腫瘤細胞表達EMT標記，這就是BCSC生物學在近研究中被廣為關注的原因。

任何極端生物現象都值得研究;這也適用于EMT及其直接導致的細胞遷移和侵襲。海外醫療機構愛諾美康介紹到，從這些研究可以得出，EMT 和遷移的確切特征包括:①細胞與細胞間黏附下調，尤其是因為缺少典型鈣黏蛋白介導的細胞連接。這導致新的間充質細胞與其上皮細胞分離。②細胞骨架的重組導致上皮細胞喪失頂-底極性（以F-肌動蛋白的變化為例），獲得移動（前-后）極性，導致上皮結構發生退化，并且可能導致細胞從其所在位點遷移出去。③細胞外基質(ECM)分子和調節細胞-ECM細胞表面黏附分子（特別是整合素）的基因表達發生改變，使得細胞可對基膜與細胞間隙ECM進行重排，并由此產生對后者的牽引。④編碼細胞外蛋白酶的基因上調，如纖溶酶原激活因子和多種基質金屬蛋白酶（MMPs),可能促使細胞清除細胞與細胞間的黏附分子，使之能夠穿過基膜ECM,便于滲透到致密的間質ECM。

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愛諾美康翻譯部 ? 譯