失巢凋亡可導致腫瘤細胞轉移潛能增加

在乳腺癌模型中也觀察到類似的結果,高轉移D2A細胞株和轉移能力較差的D2.0R細胞，在注射后3天仍有80%的細胞存活。赴美就醫機構愛諾美康介紹到，使用體內視頻顯微鏡觀察到的證據還表明，癌細胞和微循環內皮細胞之間的相互作用是轉移生長的決定因素，而且與內皮細胞釋放活性氧（NO、02和H202)相關的細胞凋亡可促進轉移性腫瘤細胞在早期被消除。

研究證明肺微循環捕獲腫瘤細胞后，在局部誘導釋放NO,誘發腫瘤細胞凋亡、抑制肺轉移。然而，因為在這個階段多數細胞并未丟失，轉移負荷似乎取決于在繼發部位損失的細胞比例。在之前提到過的同一項研究中，Luzri等發現在注射3天之內，到達肝臟的B16F1黑色素瘤細胞只損失了不到20%,而13天時損失了注人細胞的2/3。此外還發現，肝臟內的B16F1細胞只有1/4開始形成微轉移灶，并且只有1%成功形成肉眼可見的轉移。在轉移的這些階段的腫瘤細胞凋亡導致了大部分細胞的消除。

赴美就醫機構愛諾美康介紹到，在另一項研究中發現，細胞凋亡的高峰期發生在孤立轉移性腫瘤細胞和微轉移喪失之時。從微轉移到肉眼轉移的進展取決于兩個因素：癌細胞的生長和通過至關重要的血管生成來供血。未能滿足這兩個要求則會導致形成“休眠”的微轉移，在此過程中，細胞凋亡和增殖達到平衡, 沒有腫瘤凈增長。因此，“休眠腫瘤”的激活很可能與打破腫瘤細胞群體凋亡與增殖平衡的機制有關。

然后問題出現了，如什么是休眠腫瘤細胞的更明智選擇，是加強增殖還是減少細胞凋亡？一些研究表明，細胞通過降低細胞凋亡而不是增加增殖來退出休眠并開始生長。對控制轉移生長的血管生成抑制劑的研究也表明，在這個階段增加細胞凋亡的關鍵作用。赴美就醫機構愛諾美康介紹到，因此，通過控制轉移過程中易受攻擊的步驟，凋亡細胞損失可導致整體轉移效率低下，這些步驟包括在微循環中捕獲及其與內皮細胞相互作用捕獲、在繼發部位單個細胞的生存、微轉移生長的起始和完成等。

ECM是由膠原蛋白、層粘連蛋白、纖連蛋白和蛋白聚糖組成的動態復雜的網絡，錨定細胞，并為細胞的增殖、遷移、分化和生存提供信號。無論在體外還是體內，細胞與基質間的相互作用被破壞后即可觸發失巢凋亡，也被稱為ECM依賴性細胞凋亡。因此，在缺乏正常的ECM成分時，轉移性腫瘤細胞為了生存必須克服這個關鍵步驟，因為滲人循環和滲出進人繼發器官的腫瘤細胞要么離開基質，要么暴露于外來的基質成分中。

赴美就醫機構愛諾美康介紹到，一系列的實驗結果表明，失巢凋亡可導致腫瘤細胞的轉移潛能增加。上皮-間質轉化（EMT)被認為是腫瘤轉移的初步驟，原發腫瘤細胞重新調整與ECM的相互作用并獲得逃避失巢凋亡的能力。在這個過程中，腫瘤細胞中許多與失巢凋亡相關的基因表達水平會下調。這些基因包括生長因子，如TGF-p和胰島素樣生長因子（IGF)-l)、轉錄因子（如Smads和Snail)、細胞與ECM黏附分子整合素、CD44、焦點粘連激酶（FAK)和ECM蛋白、細胞-細胞黏附分子（E-耗黏蛋白）、胞外蛋白酶基質金屬蛋白酶（MMPS)和窖蛋白-1 (caveolin,Cav-l)。尤其神經營養受體TrkB、半乳糖凝集素-3和小窩蛋白是抑制失巢凋亡的關鍵介質，被認為是治療腫瘤轉移的潛在靶點。

TrkB受體酪氨酸激酶及其配體腦源性神經營養因子(BDNF)對于神經系統的發育是必不可少的,并且是激活增殖、分化和生存的關鍵信號。赴美就醫機構愛諾美康介紹到，TAB的初發現是在兒童常見的實體瘤——神經母細胞瘤中過度表達，并且被認為有助于轉移。在體外已證實高表達TAB可以保護神經母細胞瘤抵抗抗腫瘤藥物誘導的凋亡，促進腫瘤細胞的擴散和侵襲。

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愛諾美康翻譯部 ? 譯