轉移限速的確易受細胞凋亡的影響

IAP是新發現的一類蛋白，它可直接抑制內、外凋亡途徑的終效應器caspase3,因而被認為很有希望成為獨特的治療靶點。出國看病機構愛諾美康介紹，IAP包括caspase抑制劑X-連鎖凋亡抑制因子（XIAP)和生存素（SVV)，這些蛋白在許多類型癌癥中都有高表達。SVV尤其與腫瘤侵襲性、預后較差、復發率高和治療耐受性增強等相關，這表明它可能在轉移中發揮作用。

IAP表達的增加，似乎通過減少腫瘤細胞對凋亡刺激的敏感性來促進轉移，這可能不僅有利于腫瘤細胞生存，還有利于轉移過程中腫瘤細胞的侵襲和血管生成等其他行為。研究表明，XIAP的過度表達可增強循環中轉移性人前列腺癌細胞的抗失巢凋亡能力[。同樣，近的幾項研究表明，SVV可增強侵襲腫瘤細胞在細胞因子/生長因子、黏附分子和蛋白酶刺激下的生存能力。

有趣的是，還發現XIAP和SVV的表達增加是由血管內皮生長因子（VEGF)引起的，反過來通過誘導血管生成促進腫瘤轉移。這些因素都涉及血管生成，可作為抗腫瘤轉移的潛在治療靶點。Ras是一個小GTP結合蛋白，在增殖、凋亡、細胞骨架組織以及其他重要生物過程的信號轉導中發揮重要作用。Ras家族成員包括h-ras、n-ras、k-ras和它們的病毒同源物(v-ras)。

出國看病機構愛諾美康介紹，通常情況下，Ras家族成員通過PI3K/Akt通路抑制細胞凋亡，下調JNK和P38促進細胞的存活。目前尚不清楚Ras在腫瘤轉移中如何調節凋亡，一種可能是其增加轉移性腫瘤細胞總體的抗凋亡能力。也有人推測Ras通過影響增殖和凋亡信號，在微轉移的形成階段起作用。Varghese等已經證明h-ras基因突變，通過將早期微轉移發生過程中細胞凋增殖平衡，向增殖偏移來增加腫瘤轉移潛能。Liao和他的同事進一步證實了這個想法，他們發現h-ms基因反義治療可減少肺轉移，增加循環中腫瘤細胞的死亡率。同樣，一個顯負性突變的c-k-ras基因可有效減少胰腺癌肝轉移中的轉移灶數目。已知Ras可以阻礙TGF-P抑制腫瘤生長的能力。

另一方面，激活的Ras和TGF-p協同作用可促進極化h-raS轉化乳腺上皮細胞模型的轉移。因此，Ras既可通過直接調節細胞凋亡途徑，也可通過影響其他因素（如TGF-p)來提高腫瘤轉移效率。腫瘤轉移在細胞水平上是一個“全或無”的過程，轉移的效率取決于轉移過程中腫瘤細胞個體成功通過每一個連續步驟的能力。然而，在臨床上即使在高轉移群體的腫瘤細胞多數也難以完成整個轉移過程，而且細胞凋亡是轉移過程各個步驟中消除腫瘤細胞的重要機制。因此,通過降低凋亡刺激的敏感性獲得生存優勢，是腫瘤細胞擺脫原發瘤和進入轉移級聯過程后自我保護的共同策略。

出國看病機構愛諾美康介紹，多年來，采用體內電視顯微鏡技術，和“細胞計數”技術對腫瘤轉移過程效率的定量研究，已逐漸揭示腫瘤轉移過程中的“限速”步驟，的確易受細胞凋亡的影響。令人驚訝的是,Ann Chambers研究小組的系列實驗研究已證明，血道轉移的初階段（包括腫瘤細胞脫落進人血管系統、在循環中生存并能在微循環初期捕獲后幸存）具有較高的效率，而且多數腫瘤細胞在這些早期步驟中不會損耗。例如，通過腸系膜上靜脈注射的B16H黑色素瘤細胞在注射90分鐘后，超過85%的細胞出現在肝臟中，甚至在注射3天后仍有超過80%的細胞出現在肝臟中，后來Cameron等使用B16F10黑色素瘤細胞的研究也獲得類似的結果，他們發現98%注人細胞在注射后1小時在肺部出現，注射1天和3天后仍有83%和73%的細胞在肺部出現。

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愛諾美康翻譯部 ? 譯