美國專家訪談：濾泡淋巴瘤的治療

濾泡性淋巴瘤（FL）患者在一線、二線及以上治療具有多種選擇。應(yīng)考慮幾個(gè)因素來做出適當(dāng)?shù)倪x擇，包括疾病分期和腫瘤負(fù)荷。在一線，可以通過觀察和等待的方法來治療具有低腫瘤負(fù)荷或無癥狀的早期疾病患者，但是如果患者對(duì)此策略不滿意，可以使用單藥利妥昔單抗。對(duì)于患有更晚期疾病和高腫瘤負(fù)擔(dān)的患者，治療選擇包括化學(xué)免疫治療方案，例如基于利妥昔單抗或奧比妥珠單抗（obinutuzumab）的療法。化療方案包括環(huán)磷酰胺，阿霉素，長春新堿和潑尼松（CHOP）；環(huán)磷酰胺，長春新堿和潑尼松（CVP）；或苯達(dá)莫司汀。

復(fù)發(fā)/難治性患者中的選項(xiàng)包括化學(xué)免疫療法方案和靶向療法；以及近來，2020年6月FDA批準(zhǔn)的EZH2抑制劑tazemetostat（Tazverik）來治療EZH2 突變的復(fù)發(fā)/難治性FL患者，這些患者已接受至少2項(xiàng)先前的全身治療；或者沒有令人滿意的替代治療選擇的復(fù)發(fā)/難治性FL患者。在接受采訪時(shí)，美國腫瘤學(xué)和血液學(xué)家John M.Burke博士討論了FL患者的當(dāng)前治療標(biāo)準(zhǔn)，并回顧了在為該人群制定治療方案時(shí)所考慮的因素。

FL患者目前的一線治療標(biāo)準(zhǔn)是什么樣的？

FL的情況范圍很廣，因此有些早期患者可能處于I期或僅累及1個(gè)單個(gè)淋巴結(jié)區(qū)域，這些患者通常會(huì)接受局部放射治療。然后是疾病的更晚期階段，即無癥狀的III至IV期疾病，可能偶然發(fā)現(xiàn)腫瘤負(fù)荷低的晚期。這些患者通常會(huì)為提供觀察和等待策略，也可以使用利妥昔單抗單藥。

另一組患者是具有高腫瘤負(fù)荷的更晚期階段。這些患者通常是有癥狀的患者，例如，疲勞，淋巴結(jié)不適或損害器官功能，可能會(huì)阻塞尿液或引起腎功能不全，胸腔積液，因重度骨髓受累而呼吸短促或貧血。這些都是患有高腫瘤負(fù)荷疾病的患者，這些患者需要立即治療。通常，大多數(shù)情況下使用化學(xué)免疫療法對(duì)其進(jìn)行治療。免疫治療通常是利妥昔單抗或奧比妥珠單抗，兩種不同的抗CD20單克隆抗體中的一種。化療通常是CHOP或CVP或苯達(dá)莫司汀3種方案中的1種。來那度胺與利妥昔單抗的組合，盡管未經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于這些類型的患者的一線治療，但在一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)中證明了來那度胺聯(lián)合利妥昔單抗的療效與化學(xué)免疫療法相似。

復(fù)發(fā)/難治性患者治療中有哪些選擇？

其中一些取決于患者之前的治療是多久之前以及他們接受過什么治療。我們知道大多數(shù)患者將需要很多年才會(huì)復(fù)發(fā)，并且這些患者的預(yù)后良好，中位生存期接近沒有FL的患者。不幸的患者往往會(huì)更快復(fù)發(fā)。我們知道，在治療后數(shù)年內(nèi)復(fù)發(fā)的患者預(yù)后較差，中位生存期為4至5年，因此復(fù)發(fā)患者的選擇包括其他化學(xué)免疫療法，與之前相同或不同。來那度胺和利妥昔單抗，然后是PI3K抑制劑；近來添加了選擇，與zemetostat聯(lián)用，它是一種EZH2抑制劑。此外，放射免疫療法多年來一直是這些患者的選擇，并且仍然是這些患者的選擇。

如何選擇治療方案？

風(fēng)險(xiǎn)分層可以通過兩種方法完成。首先是分期，低腫瘤負(fù)荷 vs 高腫瘤負(fù)荷，與晚期腫瘤的區(qū)別，然后是評(píng)分系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)分層，例如flu B得分，它具有預(yù)后的含義。此外，有FLIPI分?jǐn)?shù)和FLIPI2分?jǐn)?shù)。M7-FLIPI得分和7-FLIPI得分結(jié)合了基因測序分析的結(jié)果，以幫助我們了解癌細(xì)胞具有哪些突變。這些都不是真正完美的，它們?cè)陬A(yù)測患者的結(jié)局和臨床過程時(shí)都存在一定的缺陷，并且不夠完美。

做出治療決定時(shí)需要考慮哪些重要因素？

如果是低腫瘤負(fù)荷的患者，通常我們會(huì)主張采取強(qiáng)度較小的策略。如果患者不想觀察和等待，可用利妥昔單抗單藥。對(duì)于晚期腫瘤高負(fù)荷患者，通常大多數(shù)醫(yī)生會(huì)使用化學(xué)免疫療法進(jìn)行治療，在利妥昔單抗和奧比妥珠單抗選擇之間，CHOP、CVP、苯達(dá)莫司汀之間選擇。我的個(gè)人實(shí)踐受到了GALIUM研究的影響，該研究表明與rituximab聯(lián)合使用這3種化療方案中的任何一種，obinutuzumab似乎都能實(shí)現(xiàn)更好的無進(jìn)展生存，因此我建議的首一個(gè)選擇是obinutuzumab。但是因?yàn)閵W比妥珠單抗相對(duì)于利妥昔單抗沒有已知的生存優(yōu)勢(shì)。

在聯(lián)合化療方面，一方面，CHOP需要大約4個(gè)月才能完成，而苯達(dá)莫司汀需要大約6個(gè)月才能完成。另一方面，要考慮各方案副作用。對(duì)于復(fù)發(fā)的患者，很多與個(gè)人喜好有關(guān)。他們以前做了什么？很多患者會(huì)說我寧愿選擇無化療類型的治療方案，因此來那度胺和利妥昔單抗目前在二線治療中很受歡迎。由于擔(dān)心PI3激酶的毒性，通常將其保留在第三或第四線。

您能否詳細(xì)說明Tazemetostat用于復(fù)發(fā)/難治性FL？

Tazemetostat被批準(zhǔn)用于2組患者。一組是具有EZH2突變并已通過2種先前FL治療療法的患者。另一組是針對(duì)那些可能有或沒有EZH2突變，但沒有合適或令人滿意的替代方法來治療的人群。EZH2是一個(gè)參與調(diào)節(jié)B細(xì)胞的基因，因此有助于將B細(xì)胞保持在生發(fā)中心。在大約20％的FL病例中，EZH2可以產(chǎn)生功能突變，從而實(shí)際上增加了EZH2的功能。tazemetostat會(huì)干擾那些功能突變的獲得并減少那些細(xì)胞的生長，但即使沒有EZH2，它也會(huì)減少FL細(xì)胞的生長突變。它可以影響兩個(gè)突變的EZH2，并且當(dāng)EZH2不突變時(shí)可以影響FL細(xì)胞。突變患者的總緩解率較高，為69％，完全緩解率約為12％。未突變或野生型EZH2患者的緩解率約為一半，總體緩解率為34％，完全緩解率僅為4％。該藥物在其FL的EZH2成分突變的患者中似乎更具活性。

未來的研究工作治療FL患者還有哪些挑戰(zhàn)？

我認(rèn)為管理FL患者可能面臨2大挑戰(zhàn)。首先是這些早期復(fù)發(fā)，也就是那些傾向于在完成初始治療后1至2年內(nèi)復(fù)發(fā)的人。我們知道他們的預(yù)后不太好，因此目前尚不清楚: 他們應(yīng)該接受化療嗎？他們應(yīng)該得到其中一種新的靶向藥物嗎？他們應(yīng)該進(jìn)行自體或異體干細(xì)胞移植嗎？這些是該領(lǐng)域的未解決問題。FL中面臨的第二個(gè)問題，也許甚至是更大的問題，是轉(zhuǎn)化。轉(zhuǎn)化為大細(xì)胞淋巴瘤可能給患者帶來不利的結(jié)果，并且使他們進(jìn)入大細(xì)胞淋巴瘤的其他疾病類別。通常，我們對(duì)患者進(jìn)行化學(xué)療法和移植，但是即使如此，他們肯定也會(huì)有不利的結(jié)果。這是一個(gè)真正的問題，我們需要新的更好的FL治療方法。

FL的發(fā)展令人興奮。CAR T細(xì)胞療法在FL中看似有希望且有效，也沒有明顯的毒性。在臨床試驗(yàn)中，雙特異性抗體（例如CD20+CD3）似乎具有良好的抗FL活性。