三陰性乳腺癌：化療前給予Trilaciclib可增強(qiáng)效果

2020年美國(guó)圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì)上，根據(jù)一項(xiàng)隨機(jī)化的2期臨床試驗(yàn)的結(jié)果（NCT02978716），在吉西他濱和卡鉑化療之前加入CDK4/6抑制劑trilaciclib可顯著改善先前治療過的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（mTNBC）患者的總體生存（OS）。在亞組分析中維持了OS獲益，而與CDK4/6依賴性，免疫特征和PD-L1表達(dá)狀態(tài)無(wú)關(guān)。

亞組分析表明，不論CDK4/6依賴性和PD-L1表達(dá)如何，在吉西他濱和卡鉑化療之前給予trilaciclib均可增強(qiáng)抗腫瘤效果，并且似乎可以保持和增強(qiáng)免疫系統(tǒng)功能，這些數(shù)據(jù)支持進(jìn)一步研究在化療前接受trilaciclib治療的TNBC患者抗腫瘤免疫力增強(qiáng)與生存改善之間的關(guān)系。

這項(xiàng)隨機(jī)，開放標(biāo)簽，多中心研究招募了mTNBC的患者，這些患者先前曾接受2項(xiàng)針對(duì)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的先前化療方案。將患者平均分為3組，其中1組：第1組在第1天和第8天接受吉西他濱和卡鉑化療，第2組在第1天和第8天接受化療之前接受trilaciclib（240mg/m2），第3組在第1天和第8天接受化療之前接受trilaciclib，在第2天和第9天進(jìn)行化療。無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和OS是關(guān)鍵的次要終點(diǎn)，主要終點(diǎn)是嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少的持續(xù)時(shí)間和治療期間任何時(shí)間出現(xiàn)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少。進(jìn)一步的分析探討了基于CDK4/6和免疫亞型以及PD-L1狀態(tài)的結(jié)果。

共有102位患者參加了研究，其中第1組34例，第2組33例，第3組35例。兩組之間的基線特征相似。該研究的初步結(jié)果表明，第1、2組的嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少的平均持續(xù)時(shí)間為0.8天，第3組的中位數(shù)為1.5天，3組中的嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率分別為26％，36％和23％組。盡管在化療前加入trilaciclib的骨髓抑制沒有顯著差異，但OS結(jié)果令人鼓舞。

結(jié)果表明，與單獨(dú)化療相比，在化療之前添加trilaciclib可導(dǎo)致更高的客觀應(yīng)答率（ORR），更長(zhǎng)的PFS以及OS的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善。截至2020年5月15日，數(shù)據(jù)截止，第1組的ORR為29.2％，第2組為50.0％，第3組為38.7％。在所有接受trilaciclib治療的68名患者中，總ORR為44.3％ 。第1組的中位PFS為5.7個(gè)月，而第二組的9.4個(gè)月，而第3組為7.3個(gè)月。所有接受trilaciclib治療的患者的中位PFS為9.0個(gè)月。隨著2020年7月17日的數(shù)據(jù)截止，OS結(jié)果顯示，第1組患者的OS中位數(shù)為12.6個(gè)月，第2組未達(dá)到OS中位數(shù) (NR; 95% CI,10.2-NR)，第3組為17.8個(gè)月。對(duì)于所有接受trilaciclib治療的患者，中位OS為19.8個(gè)月（95％CI，14.0-NR）。

此外，研究發(fā)現(xiàn)，在以CDK4/6為分類特征的腫瘤患者中，抗腫瘤功效的結(jié)果相似，證實(shí)trilaciclib不會(huì)拮抗CDK4/6依賴性人群中化療的抗腫瘤作用。在可評(píng)估PD-L1表達(dá)的85位患者中，有49位（57.6％）為陽(yáng)性。不論P(yáng)D-L1的狀態(tài)如何，均可觀察到trilaciclib治療的益處，但對(duì)于PD-L1陽(yáng)性的患者，其OS獲益更大。不論患者的免疫亞型還是免疫相關(guān)基因的高/低表達(dá)，在化療之前加入trilaciclib均可增加PFS和OS。

Trilaciclib是一種細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）4/6抑制劑，向化療中添加trilaciclib可以激活T細(xì)胞免疫，從而可能導(dǎo)致研究中觀察到的抗腫瘤益處。將于2021年開始在mTNBC患者中進(jìn)行Trilaciclib聯(lián)合GCb化療的試驗(yàn)，該組合將在未接受PD-1的mTNBC患者中進(jìn)行探索。