轉移性膀胱癌：化療、免疫治療怎么選擇？

檢查點抑制劑的出現改變了轉移性膀胱癌（mBC）患者的二線治療。但是，關于在一線治療中免疫療法的實用性的問題仍未得到解答，目前仍將化療作為一線治療的標準選擇。

盡管FDA批準在PD-L1陽性，不適用順鉑的mBC患者一線治療中使用atezolizumab和pembrolizumab，但正在進行的試驗正在評估免疫療法的組合以及抗體偶聯藥物（ADC）。此外，免疫療法已被納入肌肉浸潤性膀胱癌（MIBC）和非MIBC。而且，可以與放化療結合用于患有肌肉浸潤性疾病的患者。

轉移性膀胱癌的一線、二線治療

在一線治療中，順鉑已顯示出較高的生存率，并具有一定的療效。然而，由于合并癥，多達三分之二的mBC患者不適合使用順鉑，并且無法獲得益處，而且預后通常較差。自2016年以來，已有5種PD-1/PD-L1抑制劑被FDA批準用于mBC患者的二線治療，與單藥二線化療相比顯示出更好的反應。依據2期IMvigor210試驗和1期2 KEYNOTE-052試驗的研究結果，FDA分別于2017年4月和2017年5月批準了atezolizumab和pembrolizumab用于不適合順鉑治療的患者一線治療。Atezolizumab的客觀緩解率（ORR）為24％，Pembrolizumab的為28.6％。

然而，根據正在進行的3期IMvigor130的研究結果，FDA在2018年5月發布了關于未接受過既往治療且PD-L1表達水平較低的mBC患者中單藥atezolizumab或pembrolizumab生存期降低的安全警告。因此，對晚期膀胱癌患者，不適合順鉑的，應檢測PD-L1表達。現在，關于免疫治療在一線治療中是否繼續使用一直存在爭議。

轉移性膀胱癌的組合療法

在IMvigor130試驗中，接受阿特珠單抗聯合化療的意向性治療人群的無進展生存期（PFS）為8.2個月，而接受化療的患者為6.3個月，達到該研究的主要終點。但是，對總生存期（OS）的亞組分析顯示，與化療相比，單藥Atezolizumab在第1年內對于PD-L1陰性疾病患者的死亡風險增加，這導致FDA標簽變更。KEYNOTE-361試驗產生了相似的發現，盡管PFS結果未達到統計學意義。

3期JAVELIN Bladder 100試驗的結果表明，在無法切除的局部晚期患者或mBC患者中，化療后獲得完全或部分緩解或穩定疾病的患者，使用avelumab（Bavencio）維持治療與支持治療（BSC）相比，死亡風險降低31％。在PD-L1陽性人群中，死亡風險降低了44％。值得注意的是，接受avelumab加BSC的患者中有6.3％的患者、僅接受BSC的患者中有43.7％的患者中止了維持治療，并接受了PD-1/PD-L1抑制劑作為后續治療。2020年6月，FDA批準avelumab用于含鉑化療尚未進展的局部晚期或mBC患者的一線維持治療。

其他正在進行的試驗正在繼續解析免疫療法的作用，特別是通過評估轉移性膀胱癌中的CTLA-4抑制劑。但是，DANUBE的3期臨床試驗僅評估了單獨durvalumab與 tremelimumab或化療聯合的療效，但未達到這兩個主要終點指標。目前認為，不論PD-L1的狀態如何，高負荷，有癥狀的晚期膀胱癌都必須用化療。低負荷，無癥狀的患者可以通過免疫療法有效治療，無論PD-L1的狀態如何。

轉移膀胱癌中的新型選擇

抗體偶聯藥物，例如enfortumab vedotin-ejfv和sacituzumab govitecan-hziy，可能重塑mBC患者的三線治療方案。2019年12月，FDA批準enfortumab vedotin用于先前經PD-1/PD-L1治療和含鉑化學療法后獲得進展的局部晚期或mBC的患者。EV-201試驗的長期隨訪（該結果作為批準的依據）顯示，在該患者人群中，使用enfortumab vedotin治療12個月時OS率為50.4％，18個月時OS率為34.2％。此外，正在進行的2期EV-103試驗正在用ADC和檢查點抑制劑（如enfortumab vedotin和pembrolizumab）結合使用，以潛在地為晚期疾病患者引入無化療方案。

肌肉侵襲性/非肌肉侵襲性膀胱癌的免疫治療方法

傳統上，肌肉浸潤性膀胱癌（MIBC）患者需行根治性膀胱切除術。然而，很大一部分患者在手術后復發。值得注意的是，在新輔助治療中，單藥免疫療法已證明其病理完全緩解（CR）率在30％-40％。在正在進行的KEYNOTE-992和SWOG 1806試驗中，正在對該患者人群進行三聯化學放療和免疫治療的評估，這可能為希望避免行根治性膀胱切除術的患者提供了潛在的選擇。

正在進行中的KEYNOTE-057試驗的初步發現表明，對高風險非MIBC患者（對卡介苗無反應）、不愿意或不適合進行膀胱切除術的，用pembrolizumab單藥治療，早期療效和完全緩解率令人滿意。