碘難治性甲狀腺癌：卡博替尼三線治療可降低78%風(fēng)險(xiǎn)

大多數(shù)甲狀腺癌（>90％）來(lái)自甲狀腺濾泡上皮，分化良好，10年生存率為85-92％。這些惰性癌癥局限于甲狀腺，不會(huì)在局部淋巴結(jié)之外復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，因此可通過(guò)半或全甲狀腺切除術(shù)治愈，并可能進(jìn)行局部淋巴結(jié)清掃和/或放射性碘治療。然而，一小部分甲狀腺癌“變壞”并表現(xiàn)出攻擊性，分化型癌可通過(guò)遺傳和表觀遺傳改變失分化，變?yōu)榈头只?或未分化/間變性甲狀腺癌（ATC）。

圖1. 甲狀腺多步驟癌變的示意圖

圖1.FTC=濾泡性甲狀腺癌，PTC=甲狀腺乳頭狀癌，PDTC=低分化甲狀腺癌，ATC=間變性甲狀腺癌。

根據(jù)第三階段COSMIC-311試驗(yàn)（NCT03690388）結(jié)果，與安慰劑相比，卡博替尼（Cabometyx）用于放射碘治療（RAI）難治性失分化甲狀腺癌，能夠顯著改善無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），這些患者已經(jīng)接受多達(dá)2種先前針對(duì)VEGF的治療后出現(xiàn)了進(jìn)展。

考慮到抗VEGFR治療后分化型甲狀腺癌的不良預(yù)后，PFS的顯著改善是期待已久的臨床進(jìn)展，試驗(yàn)的主要研究人員為賓夕法尼亞大學(xué)癌癥中心Marcia S.Brose博士。

在一項(xiàng)雙盲，3期臨床試驗(yàn)患者中，研究人員試圖評(píng)估卡博替尼在先前接受過(guò)RAI難治性失分化甲狀腺癌的患者中的安全性和有效性，這些患者在接受先前的VEGFR靶向治療后經(jīng)歷了疾病進(jìn)展。

為了符合參與條件，患者需要組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)上已確認(rèn)的分化型甲狀腺癌。根據(jù)RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)有可測(cè)量疾病，以VEGFR為靶點(diǎn)的TKI后出現(xiàn)進(jìn)展，即lenvatinib或sorafenib。此外，事先接受過(guò)碘131的治療，或者被確定為不適合使用該藥物。患者先前未接受過(guò)卡博替尼，小分子BRAF抑制劑，2種以上的靶向VEGFR的TKI，至少1種免疫檢查點(diǎn)抑制劑或至少1種全身化療方案的治療。不允許患有未經(jīng)治療的腦轉(zhuǎn)移瘤或顱硬膜外疾病的患者。

該試驗(yàn)的主要共同終點(diǎn)是根據(jù)RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)的總體緩解率以及PFS。次要終點(diǎn)包括總體生存期，安全性和耐受性，藥代動(dòng)力學(xué)，生物標(biāo)志物以及與健康相關(guān)的生活質(zhì)量。在這項(xiàng)研究中，患者被隨機(jī)以2：1的比例接受每日一次60mg口服卡博替尼或安慰劑。只要根據(jù)研究者的評(píng)估獲得臨床益處或直到出現(xiàn)不可接受的毒性，患者就可以繼續(xù)接受治療。對(duì)照組的患者被允許交叉接受卡博替尼實(shí)時(shí)治療。根據(jù)既往接受lenvatinib（是vs否）和年齡（65歲以下或65歲以上）對(duì)患者進(jìn)行分層。該試驗(yàn)旨在招募全球范圍內(nèi)約300名患者。

COSMIC-311的早中期分析中，卡博替尼已證明對(duì)分化型甲狀腺癌患者的PFS具有臨床意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著改善。與安慰劑相比，使用卡博替尼治療可使疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低78％，危險(xiǎn)比為0.22。卡博替尼有可能成為這些患者的重要新選擇。