廣譜抗癌方案：一招擊潰13種晚期癌癥

侖伐替尼是一種多靶點酪氨酸激酶受體抑制劑，可抑制血管內皮生長因子（VEGF）受體VEGFR1（FLT1）、VEGFR2（KDR）和VEGFR3（FLT4）的激酶活性。除正常細胞功能外，LENVIMA還可抑制與致病性血管生成、腫瘤生長和癌癥進展相關的其他激酶，包括成纖維細胞生長因子（FGF）受體FGFR1-4、血小板衍生生長因子受體α（PDGFRα）、KIT和RET。

帕博利珠單抗是一種抗PD-1治療藥物，通過提高人體免疫系統幫助發現和抗擊腫瘤細胞的能力發揮作用。KEYTRUDA是一種人源化單克隆抗體，可阻斷PD-1與其配體PD-L1和PD-L2之間的相互作用，從而激活可能影響腫瘤細胞和健康細胞的T淋巴細胞。

侖伐替尼具有免疫調節活性，與抗PD-1單抗聯合使用具有協同作用，會增加抗PD-1單抗的療效。侖伐替尼聯合帕博利珠單抗，正在13種腫瘤類型（子宮內膜癌、肝細胞癌、黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、頭頸部鱗癌、尿路上皮癌、膽道癌、結直腸癌、胃癌、膠質母細胞瘤、卵巢癌和三陰性乳腺癌）中該聯合用藥進行評價。

子宮內膜癌

侖伐替尼聯合帕博利珠單抗治療經治晚期子宮內膜癌的中期分析結果顯示，24周時聯合方案ORR達38.0%，其中，微衛星高度不穩定（MSI-H）/錯配修復缺陷（dMMR）亞組ORR高達63.6%。

基于該結果，侖伐替尼聯合帕博利珠單抗已獲FDA加速批準用于經系統性治療后進展、但不適合進行根治性手術或放療的非MSI-H/dMMR型晚期子宮內膜癌患者。

胃癌

《柳葉刀·腫瘤學》發表了臨床II期EPOC1706試驗的數據，結果顯示，帕博利珠單抗聯合侖伐替尼在一二線治療胃癌中，客觀緩解率達到69%。

研究共入組了29例復發或轉移性胃癌患者（27例MSS，2例MSI；14例為一線治療，15例為二線治療）。中位隨訪時間為12.6個月（IQR 10·5-14·3），29例中有20例患者（69％，95％CI 49-85）獲得了緩解。排除兩例錯配修復缺陷患者，剩余27名患者的ORR仍然達到了70%。接受一線和二線治療患者的ORR相似，疾病控制率（DCR）達100%。中位無進展生存期為7.1個月（95％CI 5·4-13·7），中位總生存期尚未達到。

探索性分析顯示，在PD-L1陽性患者中，ORR達到84%，在PD-L1 CPS<1的患者中，ORR也達到了40%（4/10）。有21名患者的腫瘤突變負荷（TMB）可以被評估，在高TMB患者中（TMB>10），ORR達到82%，在低TMB患者中，ORR為60%。

肝癌

JCO公布了帕博利珠單抗聯合侖伐替尼治療不可切除肝細胞癌的數據，共104例患者入組，100例納入一線分析，ORR高達46%，中位OS延長至22個月，中位PFS 9.3個月，6個月生存率為81%，1年生存率為67.5%。

2020年美國臨床腫瘤學會胃腸腫瘤研討會上，侖伐替尼聯合納武利尤單抗一線治療不可切除肝細胞的Ⅰb期臨床研究也令人矚目：ORR為76.7%，完全緩解（CR）為10%，疾病控制率（DCR）為96.7%。

黑色素瘤

LEAP-004是一項在12周內接受抗PD-1/PD-L1治療后出現疾病進展的不可切除或晚期黑色素瘤患者中評價侖伐替尼聯合帕博利珠單抗的II期、單臂、開放性試驗?；颊呖诜龇ヌ婺?0 mg，每日一次，同時靜脈輸注帕博利珠單抗200 mg，每3周一次，持續35個周期（約2年），直至出現不可耐受的毒性或疾病進展。主要終點為ORR。次要終點包括無進展生存期（PFS）和緩解持續時間（DOR）、總生存期（OS）以及安全性。

截至數據截止日期（2020年6月10日），共有103例患者入組并接受治療。中位隨訪持續時間為12個月（范圍：8.7-15.6），侖伐替尼聯合帕博利珠單抗的總體ORR為21.4%（n=22），完全緩解率為1.9%（n=2），部分緩解率為19.4%（n=20）。在總體研究人群中，中位DOR為6.3個月（范圍：2.1+至11.1+），72.6%的患者緩解持續至少6個月。中位PFS為4.2個月，73.8%的患者出現疾病進展或死亡，9個月PFS率為26.2%。中位OS為13.9個月（95% CI：10.8-未達到[NR]），44.7%的患者死亡，9個月OS率為65.4%。

探索性分析表明，在接受抗PD-1/L1治療+抗CTLA-4治療后出現疾病進展的29例患者中，ORR為31%（95% CI：15.3-50.8），完全緩解率為3.4%（n=1），部分緩解率為27.6%（n=8）。在這些患者中，疾病控制率（DCR）為62.1%。在總體研究人群中，DCR為65%。

腎癌

來自KEYNOTE-146/Study 111 研究II期部分腎細胞癌隊列結果：入組患者每三周靜脈輸注200mg帕博利珠單抗，同時每日口服一次侖伐替尼20mg。

第24周時ORR為51%；總體ORR為55%，PR率為55%；mDOR為12個月（95%CI：9-18）；mPFS達到11.7個月(95%CI：9.4-17.7），12個月PFS率為45%；mOS尚未達到（95%CI：16.7-NR），12個月OS率為77%。

肺癌、頭頸鱗癌等

2020年一項帕博利珠單抗聯合侖伐替尼組合治療實體瘤的Ib/II期多中心研究結果在JCO雜志上發布，此項研究共納入了137例晚期實體瘤患者，包括30例腎癌、23例子宮內膜癌、22例頭頸鱗癌、21例黑色素瘤、21例非小細胞肺癌及20例尿路上皮癌患者，大部分患者（75%）既往都接受過系統治療。

結果顯示：非小細胞肺癌總ORR為33%，24周ORR為33%，其中有1例CR，DCR為81%，mDOR為10.9個月，mPFS為5.9個月；頭頸鱗癌總ORR為46%，24周ORR為36%，DCR為91%，mDOR為8.2個月，mPFS為4.7個月；尿路上皮癌總ORR為25%，24周ORR也為25%，DCR為70%，mPFS為5.4個月。

多種實體瘤

LEAP-005是一項在選定既往經治晚期實體瘤患者中評價LENVIMA聯合KEYTRUDA的II期、單臂、開放性試驗。研究隊列為三陰性乳腺癌（TNBC）、卵巢癌、胃癌、結直腸癌（非MSI-H/pMMR）、多形性膠質母細胞瘤（GBM）和膽管癌(BTC)患者?；颊呖诜﨤ENVIMA 20 mg，每日一次，同時靜脈輸注KEYTRUDA 200 mg，每3周一次，持續35個周期（約2年），直至出現不可耐受的毒性或疾病進展。主要終點為ORR和安全性。次要終點包括DCR、DOR、PFS以及OS。截至數據截止日期（2020年4月10日），共有187例患者入組并接受治療。中位隨訪持續時間為8.6個月（范圍：1.9-13.1）時，6種不同腫瘤類型證實的ORR以及有效性和安全性結果：

在II期LEAP-005試驗中，用于既往經治的三陰性乳腺癌（TNBC）、卵巢癌、胃癌、結直腸癌（非微衛星高度不穩定性[非MSI-H]/錯配修復基因正常[pMMR]）、多形性膠質母細胞瘤（GBM）和膽管癌（BTC）患者中，侖伐替尼聯合帕博利珠單抗的ORR范圍為9.7-32.3%。

以上這些數據表明，侖伐替尼聯合帕博利珠單抗在多種侵襲性癌癥類型中表現出鼓舞人心的抗腫瘤活性，這將幫助更多患有這些癌癥的患者，中晚期癌癥治療也將逐漸進入“靶向+免疫”的聯合治療時代。