急性髓細胞白血病、侵襲性b細胞淋巴瘤取得​突破性療法

希望之城的醫(yī)生們在這兩項試驗中都發(fā)揮了重要作用。血液學和造血細胞移植教授 Vinod Pullarkat博士是AML研究的首席研究員，相關報告發(fā)表在去年8月份的《新英格蘭醫(yī)學期刊》上。血液學和造血細胞移植學系慢性淋巴細胞白血病項目主任Tanya Siddiqi 博士則是去年9月份發(fā)表在《柳葉刀》上的侵襲性b細胞淋巴瘤研究的資深作者。

下面，讓我們一起深入了解這兩項試驗和新療法的效果。

急性髓細胞白血病老年患者的新福音

急性髓系白血病是一種最常見于老年人的疾病。患病人群中位年齡約為68歲，許多患者已經超過 70、80 歲，甚至 90 歲，這使得治療這種疾病變得十分困難。“高強度療法耐受性非常差，通常還會產生使患者病情惡化的各種副作用。但是我們對于老年患者采用的治療方法并不是很有效。我們能做的最多就是延長他們數個月的生命。現在我們有了一種新選擇，在保持生活質量的同時有著高完全緩解率。”

以往，針對老年患者的標準治療（如氮胞苷）完全緩解率在15-20%之間。在這項研究中，阿扎胞苷（azacitidine）與一種叫做維奈托克（venetoclax）的藥物聯合使用，最終完全緩解率達到了近70%。這種聯合治療還有其他的優(yōu)點。它的耐受性很好，對肝臟或腎臟等其他器官沒有重大毒性，通常不需要住院，大多數病人可以在門診接受治療。

更重要的是，為了進行干細胞移植，病人最好處于完全緩解狀態(tài)。這種新治療方法意味著更多的老年患者將有資格接受移植——這是大多數AML病例永久治愈的唯一方法。阿扎胞苷和維奈托克二者的聯合應用已獲FDA批準，成為老年急性髓性白血病患者新的護理標準。這項研究產生了許多成功的治愈病例。Pullarkat博士談到了一位特殊的女性病人，從他的聲音中我們可以聽到暗藏的喜悅。

“我有一位89歲高齡的急性髓性白血病病人。在別無選擇的情況下，她只能繼續(xù)接受支持性治療，因此她被推薦到我這里來進行這項研究。現在她已經度過了三年緩解期，不僅擁有著很好的生活質量，而且行動非常活躍。事實上，在新冠病毒限制每個人的活動之前，她會去劇院，去看電影，甚至去湖上劃船。”

以下是這兩種藥物聯合應用的基本原理

阿扎胞苷是一種低甲基化劑，這意味著它可以調節(jié)AML中的異常基因表達。阿扎胞苷本身不能非常有效地造成白血病細胞的凋亡或死亡。這是因為AML細胞具有高水平的BCL-2（一種保護它們免于凋亡的蛋白質）。維奈托克則是一種能抑制BCL-2的小分子藥物，單獨使用也并不太管用。但將兩種藥物結合起來就會產生一種非常有效的治療方法。年輕的患者是否也能從這種治療中受益？對此，一項新的研究正在醞釀中，以期準確解答這一問題。Pullarkat博士表示：“無論是從療效還是對患者生活質量的影響來看，這都是我們治療急性髓性白血病方式的一個重大改變。”

前景令人樂觀的B細胞淋巴瘤新療法

自嵌合抗原受體(CAR)T細胞療法首次被批準用于淋巴瘤治療以來的三年里，它對許多患者來說簡直就是一個奇跡——但是這種療法也有一些缺點。 比如，可能會產生嚴重的副作用，其中包括神經系統(tǒng)問題以及可能會威脅生命的細胞因子釋放綜合癥。此外，治療過程中需要住院以及該方法不適合淋巴瘤已擴散到大腦的患者。

Siddiqi博士和她的同事在《柳葉刀》上發(fā)表了一項關于新型CAR T細胞療法的研究。這種名叫l(wèi)isocabtagene maraleucel(Liso-cel)的新療法有望成為侵襲性b細胞淋巴瘤患者游戲規(guī)則的改變者。這項研究在344名患者（包括已經擴散到大腦的患者）身上進行了測試，遠遠多于之前的CAR T研究。為了了解這種新療法的工作原理，Siddiqi首先為我們解釋了關于CAR T細胞療法的基本知識。

“這和服用藥片不一樣。實際上，我們從每位患者身上提取免疫系統(tǒng)的T細胞，并將它們送到實驗室。在那里這些細胞經過改造后將具有攻擊淋巴瘤的能力，然后被送回到病人的體內。” 一旦這些細胞被重新引入患者體內后，它們就會繼續(xù)繁殖，并可能提供終身免疫。“CAR T細胞療法的美妙之處在于一旦起效，作用會非常明顯。如果患者在前六個月里病情沒有復發(fā)，這意味著永遠有可能不會再復發(fā)。”

Liso-cel和其他CAR T細胞療法的區(qū)別與我們體內的兩種特定類型的T細胞（CD8細胞和CD4細胞）有關。前者具有細胞毒性，可以殺死癌細胞，而后者可以發(fā)出信號并增強CD8細胞功能。在其他的CAR T細胞療法中，CD4和CD8細胞的比值是隨機的，而且會有很大的變化。在Liso-Cel療法中，二者比率是一致的，相信這可能有助于限制副作用。在本次試驗中，大約70%的患者對治療產生了響應，而最多只有10%的患者有嚴重的與T細胞相關的副作用，遠遠少于之前所采用的CAR T細胞療法。例如，在采用axicabtagene ciloleucel進行治療的患者中，32%產生了嚴重的副作用，采用tisagenlecleucel進行治療的患者產生嚴重副作用的比率也高達22%。

新療法還有另一個重大好處，這是第一個在門診中成功治療病人的CAR T細胞試驗。這不僅對患者來說更方便，也可大大減少與CAR T細胞治療相關的成本。

目前，FDA正在對Liso-Cel是否可以獲批進行審查。這兩項研究代表了在治療患有直至現在仍舊極其難以治療的血癌患者方面的重大飛躍。未來的研究已經正在計劃如何使這些治療方法越來越有效。“我們有一個非常強大的血液科團隊，在提高病人護理質量方面取得了長足的進展。我們還在努力爭取走得更好更遠，以獲取實現和維持長遠目標的圣杯。”Siddiqi博士表示。