宮頸癌：一線化療失敗后的4大免疫選擇

VEGF抑制劑貝伐單抗和紫杉醇+順鉑或托泊替康的化療雙重療法是目前診斷為復發或轉移宮頸癌患者的當前一線治療標準，響應率約為50％。由于沒有針對復發或轉移性宮頸癌的二線治療的既定標準，當前的二線治療反應率低且對總生存期（OS）的影響很小。

2018年，FDA批準pembrolizumab用于化療后出現疾病進展以及表達CPS為1或更高的PD-L1的復發或轉移性宮頸癌患者，批準基于KEYNOTE-158試驗中發現14.3％的ORR。

盡管在過去的十年中，新的宮頸癌病例的發病率逐漸下降，但是死亡率沒有太大變化。部分原因是子宮頸癌治療方法缺乏快速發展。近期研究表明，新型藥物和聯合療法可提高一線治療失敗后該患者人群的反應率和生存率。

Balstilimab

PD-1抑制劑Balstilimab正在試驗中作為單一療法或與CTLA-4抑制劑zalifrelimab組合使用。歐洲有2項國際平行單臂試驗的第2階段初步結果，其中包括161例接受balstilimab單藥治療的患者和155例接受balstilimab和zalifrelimab聯合治療（復發或轉移性宮頸癌）的患者。所有患者先前均接受過鉑類一線治療。在這兩項試驗中，患者每2周接受一次balstilimab 3mg/kg的治療；聯合試驗的患者每6周也接受1mg/kg的zalifrelimab。兩項試驗中的患者均接受了長達2年的治療。主要終點是客觀緩解率ORR。

研究人員發現，單一療法和聯合療法均有效且耐受性良好，ORR分別為14％和22％。無論患者PD-L1腫瘤表達陽性（定義為合并陽性評分[CPS]≥1）還是陰性（CPS<1），觀察到兩種方案均有效。但是，前一組的ORR較高。同樣，在兩個試驗中，無論腫瘤的組織學如何，都有治療反應，但是與腺癌相比，鱗狀細胞癌患者的ORR更高。在中位隨訪大約12個月時，balstilimab組的中位反應持續時間（DOR）為15.4個月（范圍為1.1+至15.4），而聯合組尚未達到（NR；范圍為1.3+至16）。6個月以上。

由于有希望的試驗數據的結果，FDA批準了balstilimab的快速通道指定，既可作為單一療法，也可與zalifrelimab聯用二線治療晚期宮頸癌。

Tisotumab Vedotin

Tisotumab vedotin，一種抗體-藥物偶聯物，包含組織因子（TF）特異性的完全人單克隆抗體和微管破壞劑單甲基澳瑞他汀E，通過蛋白酶可裂解的接頭連接，在試驗中，正在單獨研究和聯合治療幾種類型的腫瘤?？贵w與藥物相連，癌細胞對ADC的內在化引發一系列事件，導致細胞周期停滯和凋亡。

TF在子宮頸癌以及許多其他實體瘤中高度表達，并且可以促進腫瘤的生長，轉移和血管生成。在許多腫瘤類型中均可見高TF表達，并與不良預后相關。此外，TF與對tisotumab vedotin的反應無關，因此使其作為生物標記物的選擇不佳，并且這些試驗不需要預先篩選。

單臂2期innovaTV 204/GOG-3023/ENGOT-cx6試驗包括102位先前被診斷患有復發或轉移性宮頸癌的患者。每3周一次給予2.0mg/kg的單藥tisotumab vedotin，直至疾病進展或出現不可接受的毒性，并且患者接受6劑的中位劑量。

確認的ORR為24％，包括7個完全緩解（CR）和17個部分緩解（PR）。研究人員發現DOR的中位數為8.3個月（95％CI，4.2-NR）。中位無進展生存期（PFS）為4.2個月，而6個月PFS率為30％。中位OS為12.1個月，6個月OS率為79％。這些結果使研究人員得出結論：tisotumab vedotin已顯示出可控安全性、持久且具有臨床意義的活性。Tisotumab vedotin也正在innovaTV 205/ENGOT-cx8/GOG-3024試驗1b/2期試驗中作為單一療法或與pembrolizumab，bevacizumab或卡鉑聯合治療。

卡瑞利珠單抗加阿帕替尼

治療復發或轉移性子宮頸癌的另一種方法涉及使用靶向VEGFR2的酪氨酸激酶抑制劑阿帕替尼，以增強抗PD-1免疫治療劑卡瑞利珠單抗的作用。該組合的多中心，開放標簽，單臂2期臨床試驗在中國進行了45位患者的研究，其中一半以上（57.8％）的患者先前曾接受過2種或以上針對復發或轉移性宮頸癌的化療方案?；颊呙?周接受卡瑞利珠單抗治療，每天接受一次阿帕替尼治療。中位隨訪時間為11.3個月（范圍為1.0-15.5），ORR為55.6％，包括2個CR和23個PR。PFS中位數為8.8個月。中位DOR或OS尚未達到。

nivolumab聯合ipilimumab

CheckMate 358正在研究nivolumab和另一種CTLA-4抑制劑ipilimumab聯合治療。2019年ESMO公布了中期結果。組A的患者接受3mg/kg的nivolumab每2周一次，ipilimumab，1mg/kg每6周一次；B組每3周接受1mg/kg的nivolumab和3mg/kg的ipilimumab，共4周期，然后每2周接受240mg的nivolumab單獨治療。兩組均接受長達2年的治療。主要終點是ORR。中期結果顯示，中位隨訪時間分別為10.7個月（組合A）和13.9個月（組合B）時，組合B的ORR高于組合A,先前接受系統治療的分別為36%vs23%;先前沒有接受系統治療的患者分別為46％vs32％。組B的中位OS，先前沒有接受系統治療的尚未達到（13.9個月-NR），先前接受系統治療的中位OS為25.4個月。

未來發展方向

雖然批準的單藥免疫療法派姆單抗的反應率徘徊在10%左右，但不同免疫療法試驗的聯合反應率范圍為20％-40％。在PD-1或PD-L1抑制劑與抗CTLA-4療法之間，存在很多可能的組合。隨著研究的深入，將獲得更多有關使用免疫療法的情況以及在初診時與化學療法相結合的數據。研究人員和臨床醫生仍然需要為每個患者確定正確的組合，并優化這些藥物的給藥順序。