奧西替尼耐藥的肺癌：雙靶聯合，避免化療

雖然通常建議將EGFR TKI用于一線治療局部晚期或轉移性EGFR突變的NSCLC患者，但會產生耐藥性。數據表明，第三代口服EGFR TKI奧西替尼和一種口服MET TKI沃利替尼，可能能夠克服MET-擴增或過表達導致的EGFR TKI的耐藥性。

在這項由4部分組成的開放標簽，多中心，1b期TATTON試驗的擴展隊列中，研究人員檢查了奧西替尼聯合沃利替尼在該患者人群中的安全性和有效性。為了符合入組條件，患者必須年滿18歲，需要被診斷出患有局部晚期或轉移性EGFR突變的NSCLC的患者。此外，需要通過熒光原位雜交，免疫組織化學或下一代測序和回顧性中心確認來確認MET的過表達或擴增。

參加B部分隊列研究的患者按體重給藥，每天服用80毫克的奧西替尼，以及600毫克（n=130）或300毫克（n=8）的沃利替尼。參加D部分研究的患者（n=42）被給予與B部分研究者相同的奧西替尼劑量，但每天服用300毫克的沃利替尼。該研究的主要目的是評估該組合的安全性和耐受性，主要的次要終點包括ORR，PFS和藥代動力學。

在B部分隊列中，患者接受了1（32％），2（30％），3（16％）或超過3（22％）的既往治療。在D部分隊列中，有67％的人接受過1項以前的療法，14％的人接受了2項，12％的人接受了3項療法，7％的人接受了3種以上的療法。

結果顯示：在具有3個隊列的試驗B部分中，隊列1的總體緩解率（ORR）為33％（95％CI，22％-46％），患者之前已接受過第三代EGFR TKI治療。隊列2中的患者ORR為65％（95％CI，50％-78％），患者先前沒有接受第三代EGFR TKI，并且T790M陰性。隊列3，患者之前沒有接受第三代EGFR TKI且T790M陽性，ORR為67％（95％CI，41％-87％）。

總體而言，在B部分中，ORR為68％。B部分隊列1-3的患者的中位無進展生存期（PFS）分別為5.5個月，9.1個月和11.1個月，PFS的總體中位數為7.6個月。在D部分中，沒有先前的第三代EGFR TKI且T790M陰性的患者，ORR為62％（95％CI，46％-76％）。在研究的D部分，中位PFS為9.0個月（95％CI，5.6-12.7）。

另外數據表明，B部分隊列中有49％的患者對該組合產生部分反應（PR），34％的患者達到穩定疾病（SD），8％經歷了進展（PD），而9％的患者無法評估。該組合引起的疾病控制率（DCR）為83％，中位反應持續時間（DOR）為9.8個月（95％CI，6.9-12.9）。

此外，在D部分隊列中，有62％的患者經歷了PR，31％的患者達到了SD，2％的PD了，還有5％的患者無法評估。該隊列患者的DCR為93％，中位DOR為9.7個月（95％CI，4.5-14.3）。EGFR突變，MET擴增或過表達的非小細胞肺癌，給予奧西替尼聯合沃利替尼可以克服MET耐藥性。下一步通過全球2期SAVANNAH試驗以及2期生物標志物定向ORCHARD研究，將在該患者人群中進一步探索二者聯合的療效。