晚期腎癌治療的三大研究進展

2021年泌尿生殖系統(tǒng)癌癥研討會，發(fā)布了關(guān)于晚期腎癌治療的三大進展。

樂伐替尼+帕博利珠單抗沖擊晚期腎癌的一線治療

CLEAR 3期試驗的結(jié)果表明，晚期腎細胞癌（RCC）患者一線治療，與舒尼替尼單藥療法相比，在帕博利珠單抗或依維莫司中加入樂伐替尼可以提高生存率和緩解率。該試驗的結(jié)果同時發(fā)表在“新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志”上。

單藥樂伐替尼和帕博利珠單抗已被證明可有效治療RCC。樂伐替尼+依維莫司的組合，作為二線治療也被證明比單藥依維莫司有更長的PFS。而且，正如紀念斯隆凱特琳癌癥中心的Robert J.Motzer博士所指出的那樣，樂伐替尼+帕博利珠單抗的1b/2期研究結(jié)果表明，在先前接受過治療的RCC患者中具有抗腫瘤活性。

因此研究人員旨在評估樂伐替尼+帕博利珠單抗以及樂伐替尼+依維莫司與單用舒尼替尼在晚期RCC一線治療中的安全性和有效性。如果患者未接受過治療，有可測量的疾病且患有晚期透明細胞RCC，則有資格參加試驗。然后將患者按低、中、高風(fēng)險進行分層。

該試驗包括1069名患者，然后以1：1：1的方式隨機接受樂伐替尼20mg口服QD，加帕博利珠單抗 200mg IV Q3W（n=355），樂伐替尼18mg口服QD，加依維莫司5mg口服QD（n=357），或舒尼替尼50mg口服QD，吃4周、停2周（n=357）。PFS是主要終點，次要終點包括OS，ORR，安全性和健康相關(guān)的生活質(zhì)量（HRQoL）。

樂伐替尼+帕博利珠單抗的中位PFS為23.9個月，樂伐替尼+依維莫司的中位PFS為14.7個月），而單藥舒尼替尼為9.2個月。PFS獲益擴展到所有患者亞組。

三個治療組均未達到中位OS。但是數(shù)據(jù)表明，與舒尼替尼組相比，樂伐替尼+帕博利珠單抗的OS更長。Motzer指出，與單獨使用舒尼替尼相比，在樂伐替尼+依維莫司治療組中沒有觀察到OS獲益。樂伐替尼+帕博利珠單抗的ORR為71%，樂伐替尼+依維莫司的ORR為53.5%，舒尼替尼單藥為36.1％。值得注意的是，樂伐替尼+帕博利珠單抗組的“高完全緩解率”為16.1％。樂伐替尼+帕博利珠單抗組患者的中位DOR更長，為25.8個月，而樂伐替尼加依維莫司組的患者為16.6個月，單藥舒尼替尼為14.6個月。

Motzer指出，兩種組合的安全性與每種藥物的已知安全性均一致，并且可以根據(jù)需要進行劑量調(diào)整。這些結(jié)果支持樂伐替尼+帕博利珠單抗作為晚期RCC患者的潛在一線治療。

卡博替尼+MK-6482有望加入后線療法

2期試驗（NCT03634540）的初步結(jié)果顯示，卡博替尼中加入口服的缺氧誘導(dǎo)因子2α（HIF-2α）抑制劑Belzutifan（MK-6482）可以控制大多數(shù)先前曾治療過的晚期透明細胞腎細胞癌（ccRCC）的疾病。

丹娜法伯癌癥研究院Toni K.Choueiri介紹了正在進行的研究中接受治療的52名患者的早期研究結(jié)果。針對透明細胞RCC的潛在病理學(xué)，用belzutifan針對轉(zhuǎn)錄因子HIF-2α、以及用VEGF受體抑制劑-例如卡博替尼靶向下游以及其他激酶，是轉(zhuǎn)移性透明細胞RCC患者的有效治療方法。

研究人員分析了41例患者的療效。確認的客觀緩解率（ORR）為22％；所有反應(yīng)均為部分反應(yīng)。還觀察到另外5例（12％）未經(jīng)證實的部分反應(yīng)。28名（68％）患者病情穩(wěn)定。截止到2020年10月15日，尚未達到響應(yīng)的中位時間，并且所有確認的響應(yīng)仍在進行。從注冊到數(shù)據(jù)截止的中位時間為8.9個月。符合條件的患者每天口服一次120毫克belzutifan加60毫克卡博替尼，持續(xù)21天。該功效分析包括接受至少1劑治療并有機會接受至少6個月隨訪的患者。

6個月時無進展生存率（PFS）為78%，12個月時的PFS為65％。95％的患者在6個月時還活著。

晚期乳頭狀腎癌：卡博替尼有望成為一線治療

乳頭狀RCC是一種罕見的惡性腫瘤，占所有RCC的15％。靶向VEGF的療法（如舒尼替尼）已成為這些患者的標準治療方法。但是，在回顧性和前瞻性系列中，這個療法的反應(yīng)率從0％到24％不等，PFS從1.6個月到8.0個月不等。

“迄今為止，尚無專門針對乳頭狀RCC患者的隨機數(shù)據(jù)，顯示一種系統(tǒng)治療優(yōu)于另一種系統(tǒng)治療的優(yōu)勢，”希望之城腫瘤專家Pal博士指出。

多項研究表明，MET原癌基因可能是乳頭狀RCC的潛在驅(qū)動因素。盡管與II型疾病相比，I型疾病更為常見，但MET突變和拷貝數(shù)改變在兩種亞型中均占一定比例。在SWOG 1500試驗中，研究者試圖確定相對于舒尼替尼，轉(zhuǎn)移性乳頭狀RCC患者是否使用不同的MET抑制劑可以改善臨床療效。SWOG 1500是第1個專門招募轉(zhuǎn)移性乳頭狀RCC的隨機試驗。為了符合入組條件，患者必須在組織學(xué)上確診為乳頭狀RCC和可測量的疾病，患者以前未接受舒尼替尼治療。

將患者按1：1的比例隨機分配至舒尼替尼，卡博替尼。該研究的主要終點是PFS，而關(guān)鍵的次要終點包括總生存期（OS），緩解率，不良反應(yīng)（AE）。MET突變狀態(tài)和MET表達的探索性評估正在進行中。共有152名患者參加了SWOG 1500試驗。患者的中位年齡為66歲（范圍29-89），很少有患者接受過先前的全身治療（7％），大多數(shù)患者具有中等風(fēng)險（61％）。

根據(jù)隨機分組的2期SWOG 1500研究，在轉(zhuǎn)移性乳頭狀腎細胞癌患者中，卡博替尼與舒尼替尼（Sutent）相比，無進展生存期（PFS）有統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義的延長。

與舒尼替尼相比，卡博替尼將疾病進展或死亡的風(fēng)險降低了40％，達到了試驗的主要終點。卡博替尼的中位PFS為9.0個月，舒尼替尼的為5.6個月。在該人群中，相對于舒尼替尼，卡博替尼的應(yīng)答率顯著更高，分別為23％和4.0％。僅在接受卡博替尼治療的患者中觀察到完全緩解。

值得注意的是，相對于舒尼替尼組，卡博替尼組的OS有輕微改善的趨勢，分別為20.0個月和16.4個月。卡博替尼在各治療組中具有均一的作用，因此卡博替尼應(yīng)被視為轉(zhuǎn)移性乳頭狀RCC患者全身治療的新標準。