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難治性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤：二線、三線治療選擇
發(fā)布日期：2021-03-02
大劑量化療和干細(xì)胞移植仍然是大多數(shù)復(fù)發(fā)/難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）患者的二線治療標(biāo)準(zhǔn)。然而，已經(jīng)改變了三線治療方案的CAR T細(xì)胞療法和其他新型藥物可能會(huì)在未來幾年中提供更個(gè)性化的二線治療方案，麻省總醫(yī)院淋巴瘤中心主任Jeremy S. Abramson博士在第25屆國際血液惡性腫瘤大會(huì)上說。“ 用于治療復(fù)發(fā)/難治性DLBCL患者，對于適合大劑量化療，二線治療仍是自體干細(xì)胞移植（ASCT），不過，我希望根據(jù)三線研究中比較CAR T細(xì)胞療法和ASCT的3項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)的結(jié)果替代該療法。對于沒有化療敏感性疾病或在ASCT后復(fù)發(fā)的患者，我將以治愈為目的將他們帶入CAR T細(xì)胞療法。”
對化療的低反應(yīng)引起了關(guān)于更好二線治療的問題從歷史上看，復(fù)發(fā)/難治性DLBCL患者的二線治療選擇，集中于患者是否適合進(jìn)行大劑量化療。適合的患者將接受挽救化療，R-ICE （利妥昔單抗，異環(huán)磷酰胺，卡鉑和依托泊苷），R-DHAP [利妥昔單抗，地塞米松，阿糖胞苷和順鉑]、或R-GDP [利妥昔單抗，吉西他濱，順鉑和地塞米松]。然后，如果他們對化療敏感則接受ASCT，或者接受R-GEMOX 姑息化療[利妥昔單抗，吉西他濱和奧沙利鉑]、或如果對化療不敏感接受苯達(dá)莫司汀/利妥昔單抗（BR）姑息化療。此外，被認(rèn)為不適合大劑化療的患者或ASCT后復(fù)發(fā)的患者也將接受姑息化療。盡管大劑量化療和ASCT仍然是復(fù)發(fā)/難治性DLBCL患者的標(biāo)準(zhǔn)二線治療選擇，但這種方法的治愈率很低，并且大多數(shù)患者在他們接受治療時(shí)都會(huì)患有化療難治性疾病。對化療無效的患者或在ASCT后12個(gè)月或更短時(shí)間內(nèi)復(fù)發(fā)的患者對后續(xù)治療的反應(yīng)率很低，中位總生存期（OS）為6個(gè)月左右。那些接受二線治療的患者的OS大約為4個(gè)月。因此，Abramson說：“復(fù)發(fā)/難治性疾病的治療必須個(gè)性化，不僅要考慮患者和疾病特征，還要考慮先前的治療方法以及患者未來治療的計(jì)劃，以幫助指導(dǎo)該患者的治療選擇排序。”CAR T細(xì)胞療法改變了三線治療方法，有望沖擊二線目前，已批準(zhǔn)了三種針對CD19的CAR T細(xì)胞療法，用于治療復(fù)發(fā)性/難治性侵襲性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤，包括DLBCL。盡管每種產(chǎn)品，（axi-cel；Yescarta），（tisa-cel；Kymriah）和（liso-cel；Breyanzi），在適應(yīng)癥，結(jié)構(gòu)和毒性方面均略有不同，但相關(guān)的響應(yīng)（CR）率相似。Abramson解釋說，與tisa-cel和liso-cel相比，Axi-cel是毒性更高，其細(xì)胞因子釋放綜合征和神經(jīng)毒性的發(fā)生率高。在ZUMA-1 2期臨床試驗(yàn)（n = 101）中，使用axi-cel報(bào)告的總體緩解率（ORR）為83％，CR率為58％。在JULIET 2期臨床試驗(yàn)中，使用tisa-cel的總體緩解率（n = 111），ORR為52％，CR率為40％。新近批準(zhǔn)的 liso-cel，TRANSCEND-NHL-001 trial (n = 269）1期臨床中，ORR為73%，CR率為53%。axi-cel和liso-cel的1年無進(jìn)展生存率為44％，而tisa-cel約為33％。由于大劑量化療不太可能治愈DLBCL，因此在二線治療中，頭對頭比較CAR T細(xì)胞療法與大劑量化療，可能改變治療前景。盡管在復(fù)發(fā)/難治性DLBCL的二線患者中仍廣泛采用化學(xué)免疫療法，但新的三線治療選擇包括polatuzumab vedotin-piiq（Polivy）加BR，tafasitamab-cxix（ Monjuvi）加來那度胺，selinexor（Xpovio）；以及brentuximab vedotin（Adcetris，靶向CD30陽性的患者），依魯替尼（非生發(fā)中心B細(xì)胞和活化B細(xì)胞疾病）、以及派姆單抗（原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤患者中）。Polatuzumab vedotin是一種靶向CD79b的抗體-藥物偶聯(lián)物，加上BR，已于2019年6月被FDA批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)/難治性DLBCL的患者，這些患者先前已接受至少2項(xiàng)療法。1b / 2期研究的結(jié)果（NCT02257567）表明Polatuzumab vedotin加BR（n = 40）的ORR為45％，而單獨(dú)使用BR（n = 40）的ORR為17.5％。CR率分別為40.0％和17.5％。“相對于polatuzumab和BR，對于可能后面考慮接受CAR T細(xì)胞治療的患者，我會(huì)謹(jǐn)慎使用該方案，因?yàn)楸竭_(dá)莫司汀確實(shí)會(huì)消耗T細(xì)胞，并且可能會(huì)更難產(chǎn)生CAR T細(xì)胞產(chǎn)物”， Abramson教授說。在2020年7月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了tafasitamab和來那度胺的組合用于治療復(fù)發(fā)/難治性DLBCL的患者。基于L-MIND 2期試驗(yàn)的發(fā)現(xiàn)，結(jié)果表明該組合在80例可評估復(fù)發(fā)/難治性DLBCL患者中誘導(dǎo)了ORR為57.5％，CR率為40.0％，且中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為34.6個(gè)月。根據(jù)SADAL 2期試驗(yàn)的結(jié)果，F(xiàn)DA在2020年批準(zhǔn)了XPO1抑制劑selinexor用于復(fù)發(fā)/難治性DLBCL的患者。研究結(jié)果顯示，在134位接受評估的患者中，ORR為29％，CR率為13％。在達(dá)到部分緩解或CR的患者中，有38％的患者至少保留6個(gè)月的反應(yīng)，而在15％的患者中至少保留12個(gè)月的反應(yīng)。雙特異性抗體將進(jìn)一步推動(dòng)治療發(fā)展值得注意的是，雙特異性抗體，包括mosunetuzumab，odronextamab，epcoritamab和glofitamab，是DLBCL患者的一種有前途的治療方式。這些藥物的早期數(shù)據(jù)報(bào)道ORR范圍從37％-76％，CR率從19％-54％。“我們將繼續(xù)增加[DLBCL]治療選擇，下一個(gè)可能是靶向CD20和CD3的雙特異性T細(xì)胞結(jié)合抗體。希望這些將為復(fù)發(fā)/難治性疾病患者提供實(shí)時(shí)可用的現(xiàn)成免疫療法。”Abramson教授總結(jié)說。
