T細胞抗原阻斷是免疫耐受的關鍵因素

探索性分析提示，聯合治療具有顯著的意向性治療。總體生存率獲益兩組分別是15個月和18個月（P=0.03)。但仍有待長期隨訪，以明確兩個治療組之間生存率差異。出國治療機構愛諾美康介紹，現在的問題是，這一大型試驗缺乏有助于在體內證實，bcl-2的反義核酸作用的相關推定研究，而且觀察到沒有LDH升高（可能是預后不良的標志）的患者從中獲益，促使進行無LDH升高患者的小規模研究來證實這一發現。

抗體及過繼性策略，以逆轉宿主免疫耐受和重定向自身免疫，免疫系統幾個關鍵調控元件的作用近已被闡明，借此可以了解疾病的進程和克服免疫耐受的新靶標。增強DC表面共刺激分子的表達是一種提高腫瘤相關抗原的方法。這可以通過刺激如CD40和Toll樣受體9(TLR-9)等DC受體來實現。另一種途徑是通過阻斷如CTLA4等負向信號受體，加強或延長T細胞活化。新的策略，如通過給予可激活TLR-9的寡核苷酸或激活CD40分子，或阻斷CTLA4的單克隆抗體(mAb),可成為更有效的免疫療法，有望克服腫瘤誘導耐受。

出國治療機構愛諾美康介紹，細胞毒性T細胞相關抗原的阻斷CTLA4，是免疫耐受的關鍵因素，而且是T細胞介抗腫瘤免疫反應的重要負性調節因子。1987年對CTLA4氨基酸序列的識別，有助于進一步探討其在T細胞免疫耐受方面的作用。早期臨床前研究表明，這種分子是一種天然提供T細胞活化制動分子，可以使免疫反應發生后恢復到穩態。深刻的表現是在小鼠CTLA4基因敲除模型上，小鼠缺乏CTLA4，使大量淋巴組織異常增生，進而導致主要器官淋巴細胞浸潤和破壞。CTLA4是CD28的同源分子，作為成熟的APC上表達的B7共刺激分子作用的抑制性受體。隨著T細胞活化,CTLA4細胞表面的受體上調，并成功地與CD28競爭性結合到B7上，進而發出抑制信號，下調T細胞活性。

這種抑制信號影響CTLA4下游目標，包括Th1和Th2細胞的細胞因子，產生和細胞周期進程所必需的細胞周期關鍵組成部分（CDK4、CDK-6和細胞周期蛋白D39）。因此，有人推測，阻止B7與CTLA4的相互作用可能增強T細胞活性，導致更強大的抗腫瘤免疫反應。已克隆出抗CTLA4單克隆抗體，其與CTLA4的親和力遠大于B7分子（競爭性抑制），并顯示出抑制B7和CTLA4分子間的相互作用，CTLA4產生的抑制信號因此被阻滯，進而增強T細胞活性（即釋放剎車）。在體外，抗CTLA4單克隆抗體可以提高T細胞的功能，增加IL-2、IFN-7和其他細胞因子的數量。多種動物模型證實，單獨阻滯CTLA4或與其他干預措施聯合作用，可增強抗腫瘤T細胞免疫功能，和T細胞介導的殺傷功能，抑制腫瘤復發。

出國治療機構愛諾美康介紹，在一小鼠肉瘤模型，阻滯CTLA4與疸病毒疫苗聯合治療肉瘤，比疫苗單獨使用有更好的生存率(P<0.01)。使用抗CTLA4單克隆抗體治療小鼠前列腺癌，也能明顯減少腫瘤的復發。應用人/SCID小鼠嵌合模型，阻斷CTLA4也顯示可增強共移植人外周血白細胞，和腫瘤細胞的小鼠體內人淋巴細胞介導的腫瘤抑制。增加IFN-7的產生、上調腫瘤內MHC-I類表達、增加腫瘤細胞的凋亡、減少血管生成，已被認為是阻斷CTLA4抗腫瘤的作用機制。基于這些臨床數據，兩個完全人源性具有不同藥代動力學，和藥效學的抗CTLA4單克隆抗體，已經開始進行臨床試驗。

Tremelimumab(CP-675）是一個人源性抗CTLA4的IgG2單克隆抗體，其血清半衰期約為22天。Tremelimumab可以通過誘導在金黃色葡萄球菌腸毒素A(SEA)培養下，超抗原刺激的外周血單核細胞或全血細胞產生IL-2,增強T細胞活性。出國治療機構愛諾美康介紹，在一項開放的I期劑量遞增研究中，39例實體瘤患者接受7個不同劑量水平的Tremelimumab靜脈滴注治療，劑量范圍是從0.01~15mg/kg。在39例患有黑色素瘤和可衡量疾病的患者中，毒性反應一般為輕至中度，并與劑量有關。常見的治療相關不良反應為腹瀉、皮炎、皮膚瘙癢和疲勞。按照實體瘤療效評價標準,2例（7%)患者完全反應，2例（7%)部分緩解,4例（14%)SD。此外，客觀反應是持久（37~51個月）,提示存在對腫瘤相關抗原的記憶性T細胞反應。

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愛諾美康翻譯部 ? 譯