消耗MGMT可減少耐藥性并提高臨床療效

目前還沒有藥物，能延長轉移性黑色素瘤患者的生存。轉移性黑色素瘤的治療方法包括化療、生物化療、非特異性免疫佐劑、特異性腫瘤疫苗、細胞因子、單克隆抗體以及特異性免疫增強劑。單藥達卡巴嗪（Dacarbazine,DTIC)化療，是美國FDA唯一批準用于治療轉移性黑色素瘤的化療藥物。去美國看病機構愛諾美康介紹，免疫學方法已經成為近30年來，唯一被美國FDA新批準用于治療轉移性疾病的制劑，高劑量IL-2,是依據其能對部分轉移性黑色素瘤起持久反應。然而，此藥物不良反應發生率高，成本也很高。

目前有許多新的治療方法，還在進行積極的臨床試驗。DTIC(烷化劑）是美國FDA唯一批準用于治療轉移性黑色素瘤的化療藥物，這可以追溯到25多年前。自20世紀70年代以來，DTIC研究顯示其反應率從早期臨床試驗用舊系統評估的20%,到目前的6.7%(來自近一項大的ni期臨床試驗之一）；其平均反應持續時間為4?6個月。然而，DTIC沒有與且安慰劑或好的支持治療進行隨機對照比較。DTIC通常是用200mg/m2靜脈注射，連續5天，或850~1000mg/m2靜脈滴注，2~4周，這兩種方案在反應率和持續反應時間上沒有明顯差異。

去美國看病機構愛諾美康介紹，使用聯合化療和自體骨 髓移植可獲得更高反應率，但這些方法毒性更大，并在防止復發或延長生存方面毫無益處。替莫唑胺（Temozolomide，TMZ)是一種細胞毒性烷化劑，在體內轉化為與肝臟代謝DTIC相同的活性代謝產物，TMZ穿過血腦屏障，不需要代謝活化，在生理pH值時它會自發地化學降解，產生mtic。

有一個大型隨機試驗，給予首次發生轉移的黑色素瘤患者口服TMZ每天200mg/m2，連服5天，每28天一次，與靜脈用DTIC治療的療效進行比較。口服TMZ的中位生存期為7.7個月，而靜脈用DTIC的中位生存期為6.4個月山11=1.18。6個月整體存活率為61%,而用DTIC則是51%(P=0.063,HR=1.36)。盡管治療組之間的總存活率差異沒有達到統計學意義（P=0.20),但是HR(0.92?1.52)的95%置信區間表明,TMZ的療效至少相當于DTIC的療效。

近公布的859例患者的m期臨床試驗，采用延長療程TMZ(1~7天，每天150mg/m2每天口服，每療程14天），其可能延長DNA修復酶Q6-甲基-DNA甲基轉移酶（MGMT)的消耗，提高臨床療效。TMZ組與DTIC組比較，總生存率(HR=0.99,中位數為9.13個月與9.36個月）、無進展生存（HR=0.92，中位數2.30個月與2.17個月）和總體反應率（完全緩解/部分緩解為TMZ 14%和DTIC 10%)均無顯著差異。

在一項ID期臨床試驗中，福莫司汀（Fotemusdne)用于未經治療的第三階段試驗的轉移性黑色素瘤患者，與DTIC比較表現出更好的反應率（15.2%對比6.8%),但總生存率的改善無明顯統計學意義。包括達特茅斯（Dartmouth)方案（DTIC/順鉬/卡氮芥/他莫昔芬）或CVD方案（順鉬/長春堿/DTIC)等聯合化療方案，可以明顯改善反應率，但無法轉化為生存率獲益。去美國看病機構愛諾美康介紹，此外，DTIC再聯合他莫昔芬和（或）IFN-a也沒有明顯好處。

黑色素瘤對化療的耐藥機制，MTIC、DTIC和TMZ的活性代謝產物，可在鳥嘌呤的N7(70%的堿基改變）和06(6%)位點以及腺嘌呤N3位點(9%)使DNA甲基化。06-甲基化鳥嘌呤（06-MEG)的堿基改變，對DTIC或TMZ的細胞毒作用很重要，它可被DNA修復蛋白MGMT修復。去美國看病機構愛諾美康介紹，通過聯合使用兩種烷化劑或延長TMZ給藥時間來消耗MGMT,可減少耐藥性，提高臨床療效。MGMT的表達缺失可通過MGMT啟動子甲基化測量，被證明可提高膠質母細胞瘤患者用TMZ治療后的反應率，和無進展生存率，提高膠質瘤患者的反應率。對于黑色素瘤，尚無研究顯示其與DTIC或TMZ治療反應率的改善有關。

去美國看病機構愛諾美康介紹，目前我們已經轉診了超過200種類型的癌癥患者，約70%治療方案被改變，很多患者獲得了緩解，因此建議有條件的重大疾病的患者可以考慮出國，多一份選擇多一份希望。

愛諾美康翻譯部 ? 譯