難治性淋巴瘤，雙特異性抗體有效率50%以上，1/3以上腫瘤完全消失

即使在B細胞淋巴瘤治療中出現(xiàn)了CAR T細胞療法，對替代療法的需求仍未得到滿足。Glofitamab是一種新型的與T細胞結合的雙特異性全長抗體。半衰期比不攜帶Fc的雙特異性T細胞接合劑更長，并且具有2：1的構型，可以與B細胞上的CD20進行二價結合，并與T細胞上的CD3進行單價結合。

根據(jù)一項1期試驗的數(shù)據(jù)，這種新型的參與T細胞的雙特異性抗體Glofitamab（RO7082859）對于主要難治性侵襲性B細胞淋巴瘤患者表現(xiàn)出令人鼓舞的臨床活性，具有頻繁且持久的完全緩解，并且具有可控的毒性特征, 研究發(fā)表在《Journal of Clinical Oncology》上。

該研究治療的171位患者中，該藥物引起的總緩解率（ORR）為53.8％，其中36.8％的患者達到了完全緩解（CR）。對于在第1周期接受2.5mg d1,10 mg d8，第2周期給予30 mg d1，ORR為65.7％，其中57.1％的患者獲得CR。此外，在63例獲得CR的患者中，有84.1％（n = 53）的患者在27.4個月的觀察后出現(xiàn)了持續(xù)性CR。

在一系列劑量下觀察到快速達到的CR持續(xù)超過18個月的觀察表明，glofitamab在難以治療的、幾乎沒有臨床治療選擇患者組中具有很高的活性。因此，glofitamab單獨或與常規(guī)化學療法和新型藥物聯(lián)用，正在對復發(fā)/難治性和未經(jīng)治療的B細胞淋巴瘤進行擴展的評估。

在這項1期試驗中，研究人員試圖檢查患者經(jīng)obinutuzumab單劑量治療后，Glofitamab單藥治療的活性。為了符合入組條件，患者必須年滿18歲，并已確認表達CD20的B細胞淋巴瘤。此外，患者事先曾接受1種或多種淋巴瘤治療。排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的患者，或者在研究治療之前的100天內(nèi)接受了同種異體干細胞移植。在首次服用Glofitamab前7天，用obinutuzumab對患者進行了預處理。為了減少外周和基于組織的B細胞并減輕嚴重的細胞因子釋放綜合征（CRS），患者接受了1000 mg的obinutuzumab治療。

在研究的劑量增加部分的第2部分中，總共171名患者接受了以0.015 mg起始劑量的Glofitamab治療。當以0.6 mg的劑量給予藥物時，開始觀察到顯著的臨床活性。該研究的主要終點是安全性和耐受性，藥代動力學，MTD和劑量限制性毒性，而次要終點包括ORR和CR，反應持續(xù)時間（DOR），CR持續(xù)時間（DOCR），無進展生存期（ PFS），藥效生物標志物和抗藥物抗體的發(fā)生率。

參加研究的患者的中位年齡為64歲（范圍為22-85），大多數(shù)為男性（58.5％）。42.7％的患者（n = 73 / 171）患有彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL），25.7％的濾泡性淋巴瘤級別為1至3A，17.0％為濾泡性淋巴瘤引起的DLBCL，5.8％的Richter轉化和1.8％的原發(fā)性縱隔B細胞淋巴瘤。此外，患者之前接受過治療的中位數(shù)為3（范圍1-13），其中24.0％曾接受過移植，1.8％曾接受過CAR T細胞療法。大多數(shù)患者（90.6％）對先前的治療無效（n = 155/171），而9.5％（n = 16）的患者復發(fā)了。

在127例侵襲性B細胞淋巴瘤患者中，使用Glofitamab的ORR為48.0％（n = 61），CR率為33.1％（n = 42）。DLBCL患者的ORR為41.1％（n = 30），其中有28.8％（n = 21）達到CR。在濾泡性淋巴瘤患者中，該藥物的ORR為55.2％，CR率為34.5％。

此外，患有侵襲性NHL的患者中該藥的DOR中位數(shù)為5.5個月（95％CI，4.4 –無法評估），未達到DOCR中位數(shù)，并且達到CR的患者中有72.8％的患者在12個月時仍然有反應跟進。此外，該藥物的中位PFS為2.9個月（95％CI，2.1-3.9）。

就安全性而言，在98.2％的患者觀察到不良反應（AEs），其中83.6％（n = 143）的患者出現(xiàn)至少1種與glofitamab相關的治療不良反應。常見的不良事件是CRS。

研究作者總結說：這種新型的與T細胞結合的雙特異性抗體在復發(fā)/難治性B細胞淋巴瘤中顯示出高水平的單藥活性。可為需要及時治療的難治性B細胞淋巴瘤患者提供現(xiàn)成的治療方法。