以 “雄” 抗 “雌” ：乳腺癌治療新方案，50%獲益

歷史上，雄激素曾被用于治療乳腺癌患者。但是，它們的毒性作用限制了其在該人群中的臨床應用。在具有ER陽性疾病的患者中，AR激動劑已顯示出阻礙腫瘤生長的作用。大多數乳腺癌（70％至95％）具有AR陽性。此外，在原發性和轉移性病變中，AR陽性率之間的一致性高達70％。有必要開發針對AR的新穎策略，以治療用盡了針對ER的藥物的ER陽性乳腺癌女性。

Enobosarm具有對AR的選擇性，而不會發生交叉反應或與其他甾體激素受體結合。因為它不是芳香酶的底物，所以該試劑不能被芳香化為雌激素。

在開放標簽，多中心，平行設計的2期G200802試驗中，研究人員著手研究了每天9 mg（n = 72）或18 mg（n = 64）劑量的口服enobosarm治療絕經后AR陽性，ER陽性轉移性乳腺癌患者的安全性和有效性。

為了符合入組條件，患者必須患有不適合手術的轉移性或局部復發性疾病，并且他們需要至少對轉移性疾病的輔助內分泌治療有反應至少3年、或轉移性疾病的內分泌治療有效6個月或更長時間。該試驗的主要終點是通過RECIST v1.1標準在6個月時進行了CBR，并且還評估了生物標志物，包括血清PSA和循環中的腫瘤細胞。在9mg和18mg隊列中，大多數患者以前接受過化療（分別為90.0％和92.3％）。在兩個治療組中，接受內分泌治療的中位前線治療為3.2（范圍為1-7）。

根據2期G200802試驗的數據，非甾體選擇性雄激素受體（AR）調節劑Enobosarm在AR陽性，雌激素受體（ER）陽性轉移性乳腺癌的可評估患者中，在24周時可誘導50％的臨床獲益率（CBR），這些患者在CDK4 / 6抑制劑palbociclib（Ibrance）治療后出現進展。

在2021年ESMO乳腺癌大會上發表的結果表明，接受9mg劑量（n = 50）的患者在24周時的CBR為32％（95％CI，19.5-46.7％），而接受18mg劑量（n = 52）的為29％（95％CI，17.1-43.1％）。9 mg和18 mg隊列的中位影像學無進展生存期（rPFS）分別大于5.6個月（范圍為0-27.5）和4.2個月（范圍為0-16.5）。

此外，在轉移環境中對內分泌治療和CDK4 / 6抑制劑出現進展的患者中，最佳客觀腫瘤反應（BOR）為30％，其中包括2個完全緩解（CR）和1個部分緩解（PR）。接受9 mg劑量藥物的患者的rPFS總體平均為10.0個月；在9 mg和18 mg總人群中，平均rPFS為7.3個月。

在9mg隊列中，基線時可測量的34例患者中，在研究過程中的任何時候，BOR為29.4％（n = 10）；其中包括CR率為5.9％（n = 2）和PR率為23.5％（n = 8）。在18mg隊列中，基線時可測量疾病的37例患者中，ORR為24.3％（n = 9），CR率為8.1％（n = 3），PR率為16.2％（n = 6）。還發現Enobosarm的耐受性良好，大多數不良反應（AE）僅為1或2級。

研究人員稱，Enobosarm在細胞和患者來源的內分泌敏感和耐藥疾病的異種移植模型中均能抑制AR陽性/ ER陽性乳腺癌。

具體而言，在臨床前模型中，發現單藥Enobosarm與CDK4 / 6抑制劑相比，對靶向ER耐藥的乳腺癌的抑制作用更大。此外，當與CDK4 / 6抑制劑聯合使用時，與單獨使用任何一種藥物相比，該藥物對ER靶向藥物耐藥的乳腺癌的抑制作用都更強。在對CDK4 / 6抑制和ER靶向劑均具有抗性的乳腺癌細胞中，發現依諾波司可抑制乳腺癌細胞。當與CDK4 / 6抑制劑配對時，Enobosarm進一步抑制了對CDK4 / 6抑制和ER靶向劑均具有抗性的乳腺癌細胞。實際上，已發現enobosarm可恢復對CDK4 / 6抑制劑的敏感性。

在ARTEST 3期試驗中，研究人員正在研究Enobosarm與依西美坦或他莫昔芬相比，在非甾體芳香化酶抑制劑、氟維司群和CDK4 / 6抑制劑治療后出現進展的轉移性，AR陽性/ ER陽性/ HER2陰性乳腺癌患者中的安全性和有效性。