踏破鐵鞋無覓處 終于發現胰腺癌的轉移機制！

胰腺癌轉移原因終于為人所知，這是一項重大發現。通過把患者組織中生長的類器官,移植到患病小鼠中,研究小組發現了一種能重新編碼增強子的表觀遺傳因素,它將癌細胞倒帶到一個更原始的發育狀態,早至追溯到胰腺的形成過程。這個過程中細胞迅速繁殖,而且固定在組織中的位置。

為了了解胰腺癌轉移的原因,CSHL小組從六只老鼠采集了細胞，來培養成對的胰腺類器官，即在三維培養基中發育的細胞球。小鼠的基因突變，誘發了胰腺導管癌。每只小鼠中,正常的胰膽管細胞與同一動物的其他細胞分三不同階段進行比較:未出現惡性、惡性和轉移。這樣,團隊就能對細胞進行區分。實驗表明,癌細胞通過基因增強子的表觀遺傳重組后就能夠轉移。此時，癌細胞恢復到早期的發育狀態,其特點是不斷增殖且更具流動性。

出國就醫機構愛諾美康介紹到，細胞是有記憶，就像人一樣。他們保留自身存在初期的分子標記，引導自身一步步發展。近發表的研究顯示,癌變的細胞可能利用這些早期記憶來轉移,或擴散到體內更遠的地方。

這項研究在線發布于《細胞》雜志。它為癌細胞轉移的解釋提供有力的證據。癌細胞轉移是大多數癌癥患者死亡的原因，尤其是常見的胰腺癌類型，胰腺導管腺癌（PDA）。 CSHL首席調查員，副教授Christopher Vakoc認為，癌細胞獲得傳播的能力,"記住"一個發展計劃休眠, 因為他們早的日子,意味著每個細胞,在某種意義上,就像一個上膛的槍。癌細胞在恢復了“沉睡”的早期發育狀態的記憶后便能擴散，證明這一點后，就意味著每個細胞在某種程度上，都是上好了膛的槍。

博士后調查員Jae-Seok Roe和Chang-Il Hwang在CSHL的Vakoc和Tuveson實驗室分別進行了實驗,試圖找出未知的癌細胞轉移機制。他們專注于胰腺細胞,因為幾乎每一例胰腺癌終結果都是轉移,發展迅速并導致死亡。胰腺癌確診后5年內存活率僅有8%。眾所周知，癌癥的發生受遺傳因素影響，但癌的擴散機制卻一直是個謎。Vakoc小組的新發現癌轉移有表觀遺傳因素影響。該研究小組采用的胰腺類器官技術是由cshl癌癥中心主任，Lustgarten 基金會研究所所長David Tuveson教授的實驗室開發的。通過培養類器官，研究員能分三個不同階段，比較每只小鼠中正常的胰膽管細胞和其他細胞，即未出現惡性、惡性和轉移的細胞。"重要的是,團隊就能對細胞進行區分,這在理解癌癥機制方面非常重要,"Hwang博士說。

"腫瘤的形成是在基因層面上驅動的,"Roe博士說,"但它的擴散不一定與DNA序列的直接改變有關。這是在他們對胰腺類器官的分析證實的。與非癌性細胞和腫瘤類器官細胞相比,具有轉移能力的細胞中增強子序列中發生的改變令人瞠目結舌。所有的細胞都含有這些基因組元素, 通常細胞用來啟動基因。Vakoc說:"我們證實了,細胞的增強子要經過重新編碼才能使其具備轉移能力，事實上，細胞的整個“通信網絡”都要改變。”

出國就醫機構愛諾美康介紹到，研究小組追蹤了生物分子FOXA1,若它的活躍程度提高，就會導致重新編碼。FOXA1通常活躍于細胞的發育早期,隨后進入休眠狀態。新的研究表明,在癌細胞中,FOXA1的活動使細胞回到早期發育狀態——即胰腺形成、細胞增殖、移動,位置漸漸固定——這些都是器官發育走向成熟過程的特征。

“胰腺轉移癌中的細胞正是‘回憶’起了胚胎時期的記憶。”Vakoc博士說。FOXA1的激活是一種表觀遺傳機制，而不是遺傳機制。它誘發增強子重新編碼，使得癌細胞得到轉移能力。這至少解釋了這類型胰腺癌的轉移原因，也可能適用于其他類型癌癥的轉移。Vakoc博士總結說說:"從我們的結果看來,重新編碼增強子能夠使癌細胞得到轉移能力,這似乎是個挺合理的解釋。”