測量放射治療對癌癥的影響，可能會開辟治療途徑

放射療法通過破壞癌細(xì)胞的DNA起作用。總體而言，這是一種有效的策略，但許多癌癥的細(xì)胞亞群能夠通過使用DNA損傷修復(fù)機(jī)制，在起初的放射治療方案中存活下來。隨著癌性生長的復(fù)發(fā)，這通常會導(dǎo)致對進(jìn)一步輻射的抵抗。

由RoelVerhaak領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)，分析了放療前后的癌癥患者，并在許多治療后樣本中發(fā)現(xiàn)了缺失特征。這一發(fā)現(xiàn)表明，將放療與DNA修復(fù)抑制相結(jié)合可能會提高療效。

電離輻射用于治療近一半的癌癥患者。放射治療通過破壞癌細(xì)胞的DNA的細(xì)胞，并維持細(xì)胞這么多的DNA損傷，他們不能充分修復(fù)它很快就會停止復(fù)制和模具。總體而言，這是一種有效的策略，而放療是一種常見的一線癌癥治療選擇。

不幸的是，許多癌癥的細(xì)胞亞群能夠通過開發(fā)能夠修復(fù)DNA損傷的機(jī)制，在起初的放射治療方案中存活下來。但直到更近，人們對放療后癌細(xì)胞基因組中發(fā)生的確切情況，知之甚少。

為了探索放療后癌癥基因組學(xué)的特征，杰克遜實(shí)驗(yàn)室（JAX）教授RoelVerhaak博士領(lǐng)導(dǎo)了一個(gè)團(tuán)隊(duì)，對90名患者首次出現(xiàn)和復(fù)發(fā)后的腦膠質(zhì)瘤進(jìn)行了分析。他們還查看了近3，700個(gè)其他治療后轉(zhuǎn)移性腫瘤的數(shù)據(jù)。

在“放射治療與導(dǎo)致癌癥患者預(yù)后不良的缺失特征相關(guān)”中，發(fā)表在《自然遺傳學(xué)》上，研究人員提出的研究結(jié)果表明，放療與大量DNA缺失形式的一致基因組損傷有關(guān)。該研究還暗示，容易出錯(cuò)的DNA損傷修復(fù)機(jī)制是缺失特征的重要貢獻(xiàn)者。針對這種DNA修復(fù)機(jī)制，可能有助于更大限度地提高放療的療效。該研究由該小組的高級研究員FlorisBarthel醫(yī)學(xué)博士和第一作者、德國埃森大學(xué)醫(yī)院的訪問學(xué)生EmreKocakavuk醫(yī)學(xué)博士共同領(lǐng)導(dǎo)。

通過分析治療前和治療后的神經(jīng)膠質(zhì)瘤數(shù)據(jù)集，以及治療后的轉(zhuǎn)移性腫瘤數(shù)據(jù)集，Verhaak和他的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)小（5到15個(gè)堿基對）缺失和染色體或染色體臂水平缺失顯著增加，以應(yīng)對輻射。此外，治療后的小缺失模式具有明顯的特征，表明規(guī)范的非同源末端連接（c-NHEJ）是輻射誘導(dǎo)的DNA損傷的首選修復(fù)途徑。

“c-NHEJ是一種容易出錯(cuò)的DNA修復(fù)機(jī)制，癌細(xì)胞需要使用它來減輕輻射造成的損傷。我們發(fā)現(xiàn)小的缺失通常因此而發(fā)生，”Verhaak說。

該研究還表明，獲得高小缺失負(fù)荷的患者，在放療后的生存期明顯短于其他人。這一發(fā)現(xiàn)，意味著缺失特征與對隨后放療的敏感性喪失有關(guān)，并表明許多小缺失的存在，可能作為放療反應(yīng)的生物標(biāo)志物。有點(diǎn)矛盾的是，獲得高缺失負(fù)荷特征的腫瘤似乎變得健壯，擁有足夠的（如果不是精確的）DNA修復(fù)以在誘導(dǎo)突變的治療中存活下來。因此，即使初始放療有效，表現(xiàn)出這種基因組特征的復(fù)發(fā)性腫瘤也不太可能對更多的反應(yīng)。

另一方面，該研究支持以下假設(shè)：DNA修復(fù)抑制劑可能代表一種有效的治療策略，并且可以改善癌細(xì)胞對放療的反應(yīng)。在這一點(diǎn)上，研究確實(shí)表明被稱為PARP抑制劑的藥物，可有效治療各種癌癥類型，并且正在進(jìn)行初步工作，以評估其他候選DNA修復(fù)機(jī)制抑制劑。

“在放療后的腫瘤中發(fā)現(xiàn)c-NHEJ的強(qiáng)大特征，非常令人興奮，因?yàn)樗砻鳎诜暖熎陂g減緩這種修復(fù)過程，可能會提高治療的有效性，”Barthel說。