海外專家已確定新的白血病靶向治療方法

根據(jù)發(fā)表在NatureCancer上的一項(xiàng)研究，由AliShilatifard博士、RobertFrancisFurchgott教授兼生物化學(xué)和分子遺傳學(xué)主席AliShilatifard領(lǐng)導(dǎo)的一組西北醫(yī)學(xué)科學(xué)家，已經(jīng)確定了參與白血病發(fā)病機(jī)制的ASXL1突變的分子機(jī)制。

研究結(jié)果還表明，使用小分子抑制劑來(lái)阻斷BAP1復(fù)合物，一種由ASXL1編碼核心核蛋白的多蛋白復(fù)合物，可能是一種很有前途的白血病靶向治療方法。

“這是第一個(gè)有利于治療、具有ASXL1突變的白血病患者的抑制劑，”該研究的主要作者、生物化學(xué)和分子遺傳學(xué)助理教授LuWang博士說(shuō)。

ASXL1是髓系惡性腫瘤（包括白血病）中更常見的突變基因之一，并且與不良的臨床結(jié)果相關(guān)。該基因編碼一個(gè)1，084個(gè)氨基酸的核蛋白，它是BAP1復(fù)合物的核心成分。然而，引起ASXL1突變進(jìn)而改變BAP1活性、并推動(dòng)這些疾病發(fā)展的分子機(jī)制，仍未得到充分研究。

先前，關(guān)于ASXL1突變?cè)谡{(diào)節(jié)BAP1復(fù)合體功能中的作用的工作，也仍不清楚。通過(guò)開發(fā)新的抗體來(lái)識(shí)別具有癌癥特異性突變的ASXL1，研究人員證明ASXL1中的突變實(shí)際上編碼了功能獲得蛋白。

具體來(lái)說(shuō)，突變的ASXL1蛋白形成一個(gè)短肽，與BAP1復(fù)合物結(jié)合，增強(qiáng)和穩(wěn)定BAP1復(fù)合物，從而激活基因表達(dá)并更終促進(jìn)白血病的發(fā)展。

基于這一發(fā)現(xiàn)，該團(tuán)隊(duì)與西北大學(xué)細(xì)胞與發(fā)育生物學(xué)教授兼研究副總裁MilanMrksich博士領(lǐng)導(dǎo)的研究人員合作，對(duì)30，000多個(gè)候選小分子進(jìn)行了高通量篩選，并確定了一流的小分子抑制劑，能夠在體外和體內(nèi)抑制BAP1活性。

通過(guò)將抑制劑應(yīng)用于ASXL1突變的異種移植模型，他們發(fā)現(xiàn)，阻斷BAP1活性降低了因ASXL1突變而上調(diào)的基因表達(dá)，最終抑制了腫瘤進(jìn)展。

Shilatifard說(shuō)，這些發(fā)現(xiàn)，揭示了治療白血病和其他實(shí)體瘤的一種新的潛在治療方法，并補(bǔ)充說(shuō)，該團(tuán)隊(duì)目前正在開發(fā)一種抑制性化合物，將被批準(zhǔn)在臨床環(huán)境中進(jìn)行測(cè)試。

“如果BAP1活性導(dǎo)致癌癥，而ASXL1突變是到達(dá)那里的機(jī)制，那么，有大量實(shí)體瘤和惡性腫瘤是由ASXL1突變引起的，而這種抑制劑，可能適用于所有這些癌癥。”Shilatifard說(shuō)，他也是SimpsonQuerrey表觀遺傳學(xué)研究所的主任。