如何有效治療具有RET改變的肺癌和甲狀腺癌？

有國(guó)外研究人員進(jìn)行的多隊(duì)列I/II期ARROW臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，每日一次劑量的高選擇性RET抑制劑pralsetinib，可安全有效地治療患有晚期RET融合陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和RET改變的甲狀腺癌。每個(gè)隊(duì)列的研究結(jié)果，分別發(fā)表在《柳葉刀腫瘤學(xué)》和《柳葉刀糖尿病與內(nèi)分泌學(xué)》上。

“靶向治療顯著改善了對(duì)NSCLC和甲狀腺患者的護(hù)理由癌基因驅(qū)動(dòng)的癌，選擇性RET抑制劑pralsetinib的快速臨床轉(zhuǎn)化，標(biāo)志著向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)范式轉(zhuǎn)變的另一個(gè)里程碑，”首席研究員、醫(yī)學(xué)博士、副教授VivekSubbiah說(shuō)。

美國(guó)食品和藥物管理局于2020年9月批準(zhǔn)pralsetinib，用于轉(zhuǎn)移性RET融合陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌，并于2020年12月批準(zhǔn)用于晚期RET改變的甲狀腺癌。

當(dāng)含有RET基因的部分DNA斷裂，并與不同基因融合時(shí)，就會(huì)發(fā)生RET融合，這會(huì)激活激酶，不斷向細(xì)胞發(fā)送生長(zhǎng)信號(hào)并推動(dòng)癌癥發(fā)展。RET改變是由DNA序列突變引起的，是多種腫瘤類型的致癌驅(qū)動(dòng)因素，最常見(jiàn)于甲狀腺髓樣癌（約占晚期病例的90%）、甲狀腺乳頭狀癌（約占病例的10-20%）和NSCLC（約占病例的1-2%）。

由于標(biāo)準(zhǔn)的癌癥治療，包括手術(shù)、放療、化療和免疫療法，對(duì)RET融合陽(yáng)性實(shí)體瘤患者的療效有限，RET融合已成為新療法的新興靶點(diǎn)。“患有RET改變的癌癥的患者，需要個(gè)性化治療，”Subbiah說(shuō)。“基于這一已發(fā)表的數(shù)據(jù)，pralsetinib在RET陽(yáng)性NSCLC和甲狀腺癌的初治和難治性環(huán)境中，均顯示出持久的反應(yīng)，提供證據(jù)表明，該藥物可以作為一種新的治療標(biāo)準(zhǔn)，來(lái)治療患有這種疾病的患者，罕見(jiàn)的癌癥。”

在NSCLC隊(duì)列中，該分析包括233名RET融合陽(yáng)性NSCLC患者，截至2020年5月22日的數(shù)據(jù)截止。92名患者之前接受過(guò)鉑類化療，29名患者之前沒(méi)有接受過(guò)全身治療。研究結(jié)果表明，pralsetinib在既往未接受全身治療的患者中實(shí)現(xiàn)了70%的總體緩解率（ORR）和11%的完全緩解率，在之前接受過(guò)鉑類治療的患者中，實(shí)現(xiàn)了61%的ORR和6%的完全緩解率。以化療為主。

在該研究的甲狀腺組中，研究人員招募了RET改變的局部晚期/轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者，包括122名RET突變甲狀腺髓樣癌患者和20名RET融合陽(yáng)性甲狀腺癌患者，截至5月數(shù)據(jù)，初治RET突變甲狀腺髓樣癌患者的ORR為71%，先前接受卡博替尼和/或凡德他尼治療的患者為60%，RET融合陽(yáng)性甲狀腺癌患者的ORR為89%。

“直到2020年，標(biāo)準(zhǔn)批準(zhǔn)的晚期甲狀腺癌療法包括多激酶抑制劑，這些抑制劑有效但與廣泛的潛在劑量限制性不良反應(yīng)相關(guān)，”試驗(yàn)共同研究員、內(nèi)分泌腫瘤和激素紊亂教授MimiHu醫(yī)學(xué)博士說(shuō)。“高效的RET抑制劑如pralsetinib，導(dǎo)致了高反應(yīng)率和更耐受的副作用特征，從而提高了患者的滿意度。開(kāi)發(fā)新型精準(zhǔn)療法，對(duì)于我們患有這種罕見(jiàn)疾病的患者至關(guān)重要。”

5名甲狀腺癌患者（4%）因治療相關(guān)不良事件（TRAE）停止治療，1名患者因TRAE死亡，14名NSCLC患者（6%）因TRAE停止治療。最終結(jié)果表明，對(duì)于RET融合陽(yáng)性NSCLC和RET改變的甲狀腺癌患者，pralsetinib是一種有效且耐受性良好的治療方法。

“這些數(shù)據(jù)，重申了繼續(xù)臨床實(shí)施基因組檢測(cè)，以確定包括RET改變?cè)趦?nèi)的可操作致癌驅(qū)動(dòng)因素的重要性，”Subbiah說(shuō)。