“壞脂肪”也能抑制殺傷性T細胞攻擊癌癥

為了讓癌癥生長和擴散，它必須逃避我們的免疫細胞，特別是專門的“殺手”T細胞的檢測。由SusanKaech教授領導的Salk研究人員發現，腫瘤內部的環境（腫瘤微環境）包含大量氧化脂肪分子，當被殺傷性T細胞攝取時，會抑制它們殺死癌細胞的能力。在惡性循環中，那些需要能量的T細胞會增加細胞脂肪轉運蛋白CD36的水平，不幸的是，CD36使它們飽和了更多的氧化脂肪，并進一步削弱了它們的抗腫瘤功能。

該發現于2021年6月7日在線發表在《免疫》雜志上，提出了通過減少殺傷性T細胞中的氧化脂質損傷，來保護免疫系統抗癌能力的新途徑。識別這些在腫瘤微環境中引起免疫抑制的因素，可以導致開發新的癌癥免疫療法。

“我們知道，腫瘤對健康細胞來說是一個代謝不利的環境，但闡明哪些代謝過程發生了改變以及這如何抑制免疫細胞功能，是癌癥研究的一個重要領域，正在獲得很多關注，”資深作者Kaech說。Salk是NOMIS免疫生物學和微生物發病機制中心主任?！拔覀兊难芯拷Y果，揭示了腫瘤中一種新的免疫抑制模式，涉及通過細胞脂肪轉運蛋白CD36，在T細胞中輸入氧化脂肪（AKA脂質），這會在局部損害它們的抗腫瘤功能。”

新興的癌癥免疫代謝領域，研究免疫細胞代謝如何在腫瘤內重新編程、并受營養可用性變化的驅動。雖然科學家們知道腫瘤會積累脂肪，而且這種積累與免疫功能障礙有關，但這種關系的細節尚不清楚。

該團隊與加州大學圣地亞哥分校的JosephWitztum實驗室和Salk質譜核心設施的AntonioPinto合作，確定腫瘤含有大量脂質，尤其是氧化脂質，這些脂質通常存在于氧化的低密度脂蛋白中（低密度脂蛋白），通常被認為是“壞”脂肪。然后，他們觀察了殺傷性T細胞如何對腫瘤中的氧化LDL做出反應，并發現殺傷性T細胞通過增加其表面的CD36，并攝取大量氧化脂質來適應腫瘤微環境。與耶魯大學BrindaEmu的實驗室合作，他們發現，這個過程可以作為催化劑在殺傷性T細胞內部驅動更多的脂質氧化，并更終抑制它們的防御。

接下來，該團隊采用各種方法來研究CD36，如何損害殺傷性T細胞功能。他們創建了T細胞上缺乏CD36的小鼠模型，并使用抗體來阻斷CD36。他們證實，CD36通過增加氧化脂質的輸入來促進腫瘤中的T細胞功能障礙，這會導致T細胞內更大的脂質氧化和損傷，并觸發應激反應蛋白p38的激活。

“我們發現，當T細胞受到氧化脂質的‘壓力’時，它們會關閉其抗腫瘤功能，”Salk博士后研究員、該論文的第一作者ShihaoXu說。該團隊，還發現了新的治療機會，通過免疫療法通過抗體療法阻斷CD36或通過過度表達谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4，一種去除細胞中氧化脂質的關鍵分子），來減少脂質氧化并恢復殺傷性T細胞在腫瘤中的功能。

重要的是，脂質氧化不僅僅發生在T細胞中；它也發生在腫瘤細胞中，過多會導致細胞死亡。事實上，將腫瘤細胞中的脂質氧化增加到致死水平的癌癥研究，令人興奮，但Kaech和她的團隊敦促謹慎行事?！凹热晃覀円呀洶l現了T細胞、對脂質氧化應激的這種脆弱性，我們可能需要找到更有選擇性的方法來誘導腫瘤細胞中、而不是T細胞中的脂質氧化，”擔任NOMIS主席的Kaech說。索爾克?！胺駝t，我們可能會在這個過程中，破壞抗腫瘤T細胞，我們的工作展示了一些有趣的可能性?！?/p>