“壞脂肪”也能抑制殺傷性T細(xì)胞攻擊癌癥

為了讓癌癥生長(zhǎng)和擴(kuò)散，它必須逃避我們的免疫細(xì)胞，特別是專門的“殺手”T細(xì)胞的檢測(cè)。由SusanKaech教授領(lǐng)導(dǎo)的Salk研究人員發(fā)現(xiàn)，腫瘤內(nèi)部的環(huán)境（腫瘤微環(huán)境）包含大量氧化脂肪分子，當(dāng)被殺傷性T細(xì)胞攝取時(shí)，會(huì)抑制它們殺死癌細(xì)胞的能力。在惡性循環(huán)中，那些需要能量的T細(xì)胞會(huì)增加細(xì)胞脂肪轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白CD36的水平，不幸的是，CD36使它們飽和了更多的氧化脂肪，并進(jìn)一步削弱了它們的抗腫瘤功能。

該發(fā)現(xiàn)于2021年6月7日在線發(fā)表在《免疫》雜志上，提出了通過(guò)減少殺傷性T細(xì)胞中的氧化脂質(zhì)損傷，來(lái)保護(hù)免疫系統(tǒng)抗癌能力的新途徑。識(shí)別這些在腫瘤微環(huán)境中引起免疫抑制的因素，可以導(dǎo)致開發(fā)新的癌癥免疫療法。

“我們知道，腫瘤對(duì)健康細(xì)胞來(lái)說(shuō)是一個(gè)代謝不利的環(huán)境，但闡明哪些代謝過(guò)程發(fā)生了改變以及這如何抑制免疫細(xì)胞功能，是癌癥研究的一個(gè)重要領(lǐng)域，正在獲得很多關(guān)注，”資深作者Kaech說(shuō)。Salk是NOMIS免疫生物學(xué)和微生物發(fā)病機(jī)制中心主任。“我們的研究結(jié)果，揭示了腫瘤中一種新的免疫抑制模式，涉及通過(guò)細(xì)胞脂肪轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白CD36，在T細(xì)胞中輸入氧化脂肪（AKA脂質(zhì)），這會(huì)在局部損害它們的抗腫瘤功能。”

新興的癌癥免疫代謝領(lǐng)域，研究免疫細(xì)胞代謝如何在腫瘤內(nèi)重新編程、并受營(yíng)養(yǎng)可用性變化的驅(qū)動(dòng)。雖然科學(xué)家們知道腫瘤會(huì)積累脂肪，而且這種積累與免疫功能障礙有關(guān)，但這種關(guān)系的細(xì)節(jié)尚不清楚。

該團(tuán)隊(duì)與加州大學(xué)圣地亞哥分校的JosephWitztum實(shí)驗(yàn)室和Salk質(zhì)譜核心設(shè)施的AntonioPinto合作，確定腫瘤含有大量脂質(zhì)，尤其是氧化脂質(zhì)，這些脂質(zhì)通常存在于氧化的低密度脂蛋白中（低密度脂蛋白），通常被認(rèn)為是“壞”脂肪。然后，他們觀察了殺傷性T細(xì)胞如何對(duì)腫瘤中的氧化LDL做出反應(yīng)，并發(fā)現(xiàn)殺傷性T細(xì)胞通過(guò)增加其表面的CD36，并攝取大量氧化脂質(zhì)來(lái)適應(yīng)腫瘤微環(huán)境。與耶魯大學(xué)BrindaEmu的實(shí)驗(yàn)室合作，他們發(fā)現(xiàn)，這個(gè)過(guò)程可以作為催化劑在殺傷性T細(xì)胞內(nèi)部驅(qū)動(dòng)更多的脂質(zhì)氧化，并更終抑制它們的防御。

接下來(lái)，該團(tuán)隊(duì)采用各種方法來(lái)研究CD36，如何損害殺傷性T細(xì)胞功能。他們創(chuàng)建了T細(xì)胞上缺乏CD36的小鼠模型，并使用抗體來(lái)阻斷CD36。他們證實(shí)，CD36通過(guò)增加氧化脂質(zhì)的輸入來(lái)促進(jìn)腫瘤中的T細(xì)胞功能障礙，這會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞內(nèi)更大的脂質(zhì)氧化和損傷，并觸發(fā)應(yīng)激反應(yīng)蛋白p38的激活。

“我們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)T細(xì)胞受到氧化脂質(zhì)的‘壓力’時(shí)，它們會(huì)關(guān)閉其抗腫瘤功能，”Salk博士后研究員、該論文的第一作者ShihaoXu說(shuō)。該團(tuán)隊(duì)，還發(fā)現(xiàn)了新的治療機(jī)會(huì)，通過(guò)免疫療法通過(guò)抗體療法阻斷CD36或通過(guò)過(guò)度表達(dá)谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（GPX4，一種去除細(xì)胞中氧化脂質(zhì)的關(guān)鍵分子），來(lái)減少脂質(zhì)氧化并恢復(fù)殺傷性T細(xì)胞在腫瘤中的功能。

重要的是，脂質(zhì)氧化不僅僅發(fā)生在T細(xì)胞中；它也發(fā)生在腫瘤細(xì)胞中，過(guò)多會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡。事實(shí)上，將腫瘤細(xì)胞中的脂質(zhì)氧化增加到致死水平的癌癥研究，令人興奮，但Kaech和她的團(tuán)隊(duì)敦促謹(jǐn)慎行事。“既然我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了T細(xì)胞、對(duì)脂質(zhì)氧化應(yīng)激的這種脆弱性，我們可能需要找到更有選擇性的方法來(lái)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞中、而不是T細(xì)胞中的脂質(zhì)氧化，”擔(dān)任NOMIS主席的Kaech說(shuō)。索爾克。“否則，我們可能會(huì)在這個(gè)過(guò)程中，破壞抗腫瘤T細(xì)胞，我們的工作展示了一些有趣的可能性。”