膽管癌二代靶向藥獲FDA 孤兒藥稱號(hào)

FDA 已授予 Gunagratinib (ICP-192) 孤兒藥資格，用于治療膽管癌。Gunagratinib 是一種選擇性泛 FGFR 抑制劑，靶向多種具有 FGFR 基因突變的實(shí)體瘤。這是通過共價(jià)結(jié)合抑制 FGFR 活性來實(shí)現(xiàn)的。臨床前數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，該藥物能夠克服對(duì)第一代可逆 FGFR 抑制劑如 infigratinib (Truseltiq) 的獲得性耐藥性。

FGFR 是成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶受體家族，包括 FGFR1-4四個(gè)亞型，在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和細(xì)胞存活方面起著關(guān)鍵作用。選擇性地結(jié)合并抑制FGFR的泛FGFR抑制劑可以阻斷FGFR相關(guān)信號(hào)通路，從而控制腫瘤細(xì)胞增殖和死亡。

該批準(zhǔn)是基于在美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì) 2021 年年會(huì)上提交的 1/2 期研究的結(jié)果，單組、開放標(biāo)簽研究預(yù)計(jì)有 56 名患者入組，2 期劑量擴(kuò)展部分的主要結(jié)果是客觀反應(yīng)率 (ORR)。次要結(jié)果包括 Cmax、AUC、疾病控制率 (DCR)、客觀反應(yīng)持續(xù)時(shí)間 (DoR)、無進(jìn)展生存期 (PFS) 。該研究由單臂組成，并遵循 3+3 劑量遞增方案。起始劑量水平為 2 mg。患者以 21 天為周期每天接受一次藥物治療，直至出現(xiàn)不可接受的毒性或進(jìn)展。

患者必須年齡在 18-75 歲之間，患有不可切除或轉(zhuǎn)移的晚期惡性實(shí)體瘤，具有可檢測(cè)的 FGFR2 易位/融合，至少有一個(gè)可評(píng)估的病變。既往接受過 FGFR 小分子抑制劑或抗體藥物治療的患者，首次給藥后 6 周內(nèi)曾接受過大手術(shù)，患有可能干擾藥物吸收、代謝或排泄的嚴(yán)重胃腸道疾病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移不符合參加資格。

截至 2021 年 2 月，已有 30 名參與者接受了治療，尚未達(dá)到耐受劑量。對(duì)于已完成至少 1 次腫瘤評(píng)估的 FGF/FGFR 基因突變患者，ORR 為 33.3%。在獲得 ORR 的 12 名患者中，完全緩解率為 8.3%，部分緩解率為 25%。DCR 為 91.7%。

超過 20% 的患者常見的治療相關(guān) AE 包括高磷血癥、高鈣血癥、ALT 或 AST 升高、腹瀉和高甘油三酯血癥。高磷血癥可以作為 FGFR 抑制的 進(jìn)展的生物標(biāo)志物。

Gunagratinib 在 FGF/FGFR 基因突變患者中顯示出對(duì)多種腫瘤類型的抗腫瘤活性，包括膽管癌。我們將迅速推進(jìn)多中心、多適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)，以便盡早使患者受益。