癌癥治療須知：什么是抗體偶聯藥物（ADCs）？

抗體藥物偶聯物（ADCs）是一類靶向性強的生物制藥，通過一個化學鏈接將單克隆抗體與強效抗癌藥物結合起來，這些單克隆抗體能特異性靶向腫瘤細胞的表面抗原。

目前有八種ADCs藥物獲批上市，ADCs已經成為腫瘤學和血液學中一類強大的治療藥物。

概述

ADCs是一種將單克隆抗體與細胞殺傷制劑相連在一起所產生的強化抗體（mAbs），目的是要利用單克隆抗體的靶向性。理想的ADCs應該具備以下要素：

* 單克隆抗體(mAb)對腫瘤相關抗原具有高度靶向選擇性，且對正常（健康）細胞低表達或不表達；

* 有效的細胞毒性藥物（通常是具有高全身毒性的小分子藥物），在被腫瘤細胞吞噬并釋放后可導致靶細胞死亡；

* 鏈接在血液循環系統中可穩定存在，而在靶細胞內可以釋放細胞毒性劑。

* 單克隆抗體與小分子藥物共價連接，對癌細胞具有特定靶向性，降低了全身毒性

* 增加單克隆抗體（mAbs）的細胞殺傷力，并且

* 具有更高的腫瘤細胞選擇性。因此，也能提高藥物耐受性。

* 與標準化療藥物或生物制劑相比，全身毒性暴露量有限。

ADCs的作用機制是：（1）抗體與腫瘤的選擇性結合，（2）內化，（3）溶酶體降解，并釋放細胞毒性載荷，從而導致細胞毒性死亡。

01：一種創新的治療應用

ADCs是一種新型高效的生物技術藥物，它通過一個化學鏈接將具有生物活性的藥物或細胞毒性化合物連接到抗體上。作為一種靶向類藥物，它結合了抗體獨特、高度敏感的靶向能力，能夠敏感區分健康組織和癌癥組織，并具有細胞毒素類藥物的細胞殺傷活性。

截至目前，已有8種ADCs獲批上市，近100種ADCs正處于臨床前和臨床試驗階段。

單克隆抗體具有獨特的腫瘤特異性和抗腫瘤活性，但細胞毒性不夠強，小分子藥物具有良好的細胞殺傷活性，但毒性太強，不能單獨使用?？贵w偶聯藥物有效地將這兩者結合，是一種創新的治療應用。

由于ADCs能夠直接將高細胞毒性的有效載荷傳遞給腫瘤細胞，因此可以實現對靶癌細胞的高致死率，同時不損害健康細胞。

科學家通過將單克隆抗體與細胞毒劑連接在一起，實現了對兩者特征上的優化。ADCs由單克隆抗體、穩定鏈接和細胞毒劑三大主要部分構成，對多種癌癥具有靶向性。ADCs將細胞毒（抗癌）藥物連接（使用二硫化物或非裂解硫醚鏈接進行化學連接）至能夠識別特定腫瘤相關抗原的單克隆抗體上，實現藥物聯合的高特異性。

簡單來說，ADCs會將“去活化”的細胞毒素遞送至特定的癌細胞。一旦進入癌細胞內，也就是完成“內化”過程之后，細胞毒素就會被釋放出來，并完全恢復其癌細胞毒殺活性，進而實現快速殺滅細胞的能力。

雖然ADCs的概念相對簡單明了、容易理解，但要設計并合成一種功能完備且高效的抗體偶聯藥物是十分具有挑戰性的，這通常要求制藥企業配備專業化的開發團隊。

02：ADCs的構成

通過將單克隆抗體的獨特靶向性與細胞毒性藥物的抗癌能力相結合，ADCs可以區分健康組織和病灶組織。ADCs的研發需要結合生物技術和化學領域的創新成果，形成一類新型的高效生物制藥藥物，因此可以說，這是一項專業而困難的技術。

ADCs的獨特性在于，這些“武裝“抗體可以選擇性地將高效的細胞毒性抗癌藥物直接輸送至癌細胞，同時不影響健康組織。

03：獲批上市的ADCs

目前獲批的藥物包括吉妥單抗（輝瑞旗下惠氏制藥），本妥昔單抗（西雅圖遺傳學公司/千禧制藥），曲妥珠單抗-美坦新偶聯物（羅氏旗下基因泰克），奧英妥珠單抗（輝瑞旗下惠氏制藥），Enfortumab vedotin（安斯泰來制藥集團/西雅圖遺傳學公司），Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki（阿斯利康公司和第一三共公司），Polatuzumab vedotin-piiq（羅氏），Trodelvy（Immunomedics）。另外，有80多種新型ADCs尚處于臨床試驗階段。由于藥物技術的改進和靶向性的增強，ADCs的臨床應用也正在加速。

常規化療能夠殺滅快速生長的腫瘤細胞，但同時也會損害健康細胞，引發不良的副作用。相比之下，ADCs在提高治療效果的同時能降低全身毒性。小分子藥物通常具備這類優勢。

04：鏈接技術

通過生物可降解、穩定的鏈接將單克隆抗體與腫瘤細胞結合，并區分腫瘤和正常組織，ADCs能給癌細胞遞送高效的細胞毒性抗癌藥物。

鏈接技術的進步在于提高單克隆抗體與細胞毒性抗癌藥物結合，控制藥物的藥代動力學，并顯著改善細胞毒性藥物向癌細胞的傳遞。

05：作用機制

ADCs是一種三組分體系，強效細胞毒性抗癌劑通過可生物降解的鏈接連接到抗體上?？贵w與癌細胞表面的特定標記物（抗原或受體）相結合。之后，ADCs全部被內化至腫瘤細胞中，在此過程中，鏈接降解并釋放出活性藥物。

細胞毒性藥劑集中輸送至腫瘤細胞中，從而達到ADC最好的抗腫瘤效果并盡量減少其與正常組織的接觸。這種設計有望提高治療指數。

ADCs的作用機制較為簡單。靜脈注入的ADC的一部分到達腫瘤并結合腫瘤細胞表面的靶抗原后，這一復合體將被細胞內化。內化后，到達內部的囊泡與其他囊泡融合，并進入內體-溶酶體通路。在溶酶體中，蛋白酶在溫和的酸性環境里消化單克隆抗體，釋放自由載荷，穿過溶酶體膜進入細胞質和/或細胞核，與靶分子結合，進而導致細胞死亡。

06：特異性和有效性

靶向ADCs與特異性腫瘤抗原的特異性結合，以及抗原-抗體復合物的內化，很大程度上決定了抗體靶向化療的療效。實現上述兩點，才能確保偶聯細胞毒劑在腫瘤細胞內的靶向傳遞。

細胞毒性藥劑集中運輸到腫瘤細胞，有助于實現最大的抗腫瘤效果。它還可以最大程度地減少正常組織對藥物的暴露，從而改善治療效果并減少對周圍健康組織的損害。

07：抗體親和力

單克隆抗體親和力，即抗體與表位（抗原決定簇）以及抗體與選擇抗原結合的強度，是ADCs的一個重要因素。高親和力抗體可能產生更大的攝取，從而增加治療優勢。然而，盡管抗原陽性細胞“外層”的攝取可能更高，但在“大塊腫瘤”的穿透和分布可能會減少。

08：細胞毒性藥物

源于自然或化學合成的細胞毒素有數千種，但只有極少數適合作為ADC的成分使用。在早期的ADC研發中，研究人員使用了臨床批準的化療劑。一個原因是這些藥劑容易獲得，另外其毒性已經眾所周知。

然而，相較于相應的非偶聯藥物，這些早期ADC對靶向腫瘤細胞的效力中等，毒性通常更低。

為了解決此問題，科學家開始研究作為化療藥物單用時毒性過高的合成藥物。但是這些高效力毒素的數量相當有限，其毒性通常是傳統抗癌藥物的100到1000倍，并且性能穩定。其中有具備高效力和生物活性的抗微管劑、烷化劑和DNA小溝區結合劑，現在已與人源化mAb靶向劑聯合使用。這些藥物具備ng/kg水平的生物活性，成為了最有效的晚期癌癥藥物。

微管蛋白聚合抑制劑（如maytansinoids、dolastatins、auristatin類似物和cryptophycin）的細胞毒性與它們通過結合微管蛋白從而抑制細胞分裂的能力有關，這能讓細胞停滯在G2/M期，進而導致細胞凋亡。這些制劑包括duocarmycin derivative，如CC-1065類似物，杜卡霉素（一種DNA烷基化劑），Enediyne抗生素，包括，esperamicin和calicheamicin（能夠催化DNA雙鏈斷裂），Pyrrolobenzodiazepine（DNA小溝區結合劑）。其中，Pyrrolobenzodiazepine在細胞培養基中顯示，濃度為20 pmol/L時對體外培養人腫瘤細胞系具有細胞毒性作用。