暴露于致癌物的細胞，提供了對抗耐藥性癌癥的線索

馬薩諸塞州總醫院的新研究，探索了環境致癌物的突變獨立效應，如何導致CD8+T細胞（主要的抗腫瘤細胞類型）的募集。在這里，T細胞（紅色和綠色）攻擊暴露于致癌物的乳腺癌細胞（淺藍色）。

正如ScienceAdvances報道的那樣，該機制涉及刺激稱為趨化因子的小蛋白的釋放，進而將抗腫瘤免疫細胞（CD8+T細胞）募集到腫瘤部位以阻止轉移，從而可能增強新一代免疫細胞的有效性。

“免疫療法近年來顯示出巨大的前景，但事實是它們對許多類型癌癥的反應率非常低，”資深作者、癌癥中心研究員、醫學博士、醫學博士Shadmehr（Shawn）Demehri說MGH的免疫學和皮膚生物學研究中心。“我們展示了如何細胞暴露于某些致癌物質成為免疫原性，即對于免疫攻擊，以及如何成為攻擊目標，暴露可能被利用來請客這種主要形式的癌癥如乳腺癌和其它上皮癌。”

已知CD8+T細胞，可有效攻擊暴露于環境致癌物的細胞。但在過去，科學主要關注由患者可遺傳DNA中的這些暴露引起的突變，作為免疫攻擊的原因。在他們對小鼠的實驗室工作中，MGH團隊首次證明了致癌物暴露的另一個后果，該后果可能具有顯著的免疫學意義，即通過吸煙、紫外線和污染等有害環境因素、對細胞進行非遺傳性改變。

“這一發現特別重要，因為它可以為DNA方法不切實際的治療干預打開大門，因為沒有臨床醫生想要將更多基因突變引入癌細胞只是為了使它們更具免疫原性，”Demehri解釋說。“我們了解到，如果有另一種與致癌物暴露相關的免疫原性因素，獨立于突變的存在，甚至與突變的存在互補，那么你可以將該因素傳遞到‘冷’腫瘤中使其‘熱’，這意味著它會變得具有免疫原性，并且對免疫療法有反應。”

該因子是一種稱為CCL21的趨化因子，MGH研究人員發現，該因子在暴露于DMBA（一種類似于香煙煙霧中的致癌物質）的小鼠的乳腺癌細胞中表達。“通過它的信號，CCL21募集CD8+T細胞浸潤腫瘤，正如以前的工作所表明的那樣，并且與遠處轉移的相對風險顯著降低有關，”主要作者、MGH中心的研究員KaiwenLi醫學博士說。

“CCL21不僅誘導抗腫瘤免疫反應以防止轉移，而且它克服了其他免疫細胞被稱為Tregs（免疫抑制性調節性T細胞）存在于腫瘤中，可抑制CD8+T細胞的工作。”

作為如何在治療上使用這種獨特機制的一個例子，MGH團隊報告說，將CCL21注射到腫瘤中可能能夠將冷乳腺癌轉變為對當前免疫療法有反應的熱腫瘤。“我們希望研究人員能夠利用這些發現，為癌癥免疫學研究開辟更廣泛的領域，”Demehri強調說。“具體來說，需要進行研究來確定由環境致癌物，在各種類型的癌癥中誘導的細胞因子，和趨化因子的全系列，目的是利用最有效的抗腫瘤免疫介質。”