維生素A的衍生物能增強(qiáng)放射治療的殺傷效果

放射治療是癌癥治療的重要組成部分，50%至60%的癌癥患者使用了放射療法。它傳統(tǒng)上用于局部癌癥，例如頭頸癌、宮頸癌、前列腺癌、肺癌和腦癌，取得了不同程度的成功。

芝加哥大學(xué)醫(yī)學(xué)綜合癌癥中心研究人員領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，將放療與全反式視黃酸（ATRA）相結(jié)合，不僅可以顯著抑制局部受照射腫瘤的生長(zhǎng)，還可以抑制未接受放療的遠(yuǎn)端腫瘤的生長(zhǎng)。放射和ATRA的聯(lián)合治療調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境、并增強(qiáng)放射對(duì)局部和全身水平的影響。

“我們的小組，是第一個(gè)將ATRA與放療相結(jié)合以治療動(dòng)物模型中的實(shí)體瘤的組織，”醫(yī)學(xué)博士、放射與細(xì)胞腫瘤學(xué)教授、DanielK.Ludwig杰出服務(wù)教授、該研究的資深作者RalphWeichselbaum說(shuō)到。

ATRA是維生素A的一種形式，被認(rèn)為在免疫相關(guān)細(xì)胞的發(fā)育和分化中發(fā)揮作用。它已被FDA批準(zhǔn)用于治療急性早幼粒細(xì)胞白血病（一種侵襲性血癌），被認(rèn)為是一種比化療更有效且毒性更小的治療方法。

Weichselbaum和一個(gè)由基礎(chǔ)科學(xué)和臨床研究人員組成的多學(xué)科小組發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)使用放療或ATRA相比，ATRA和放療的組合產(chǎn)生了更大的抗腫瘤反應(yīng)。

僅靠輻射，某些腫瘤的炎癥就會(huì)促使單核細(xì)胞（一種白細(xì)胞）迅速趕到現(xiàn)場(chǎng)修復(fù)損傷。然而，在腫瘤微環(huán)境中，這些單核細(xì)胞中的一些被重編程為髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs），從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)并抑制T細(xì)胞的腫瘤殺傷能力。

“ATRA的加入，反而創(chuàng)造了一個(gè)積極的反饋循環(huán)，”芝加哥大學(xué)研究助理教授、該論文的共同資深作者華勞拉梁博士解釋說(shuō)。當(dāng)受到照射時(shí)，腫瘤預(yù)先存在的T細(xì)胞開(kāi)始產(chǎn)生干擾素γ（IFN-γ），這對(duì)激活免疫反應(yīng)很重要。IFN-γ和ATRA一起將來(lái)自有害MDSC的浸潤(rùn)性單核細(xì)胞，轉(zhuǎn)化為有益的炎性巨噬細(xì)胞，這些巨噬細(xì)胞產(chǎn)生高水平的兩種強(qiáng)大的信號(hào)蛋白：誘導(dǎo)型NO合酶（iNOS）和腫瘤壞死因子α（TNF-α）。這些巨噬細(xì)胞和它們產(chǎn)生的蛋白質(zhì)進(jìn)一步使腫瘤微環(huán)境發(fā)炎，從而召喚更多的T細(xì)胞，重新開(kāi)始循環(huán)。

“我們可以將促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的細(xì)胞，重新編程為增強(qiáng)抗腫瘤免疫力的細(xì)胞，”Weichselbaum說(shuō)。值得注意的是，聯(lián)合治療不僅激活了殺死癌細(xì)胞的CD8+T細(xì)胞，還激活了CD4+T細(xì)胞，即在抗腫瘤免疫中起關(guān)鍵作用的“輔助”細(xì)胞。兩種類型的T細(xì)胞都會(huì)產(chǎn)生水平升高的IFN-γ，后者介導(dǎo)癌細(xì)胞殺傷。重要的是，CD8+和CD4+T細(xì)胞的數(shù)量不僅在局部照射的腫瘤中增加，而且在未治療的遠(yuǎn)端腫瘤中也增加，這種現(xiàn)象稱為遠(yuǎn)隔效應(yīng)。

此外，該團(tuán)隊(duì)能夠通過(guò)在聯(lián)合治療中加入PD-L1阻斷劑（一種允許T細(xì)胞識(shí)別和殺死腫瘤細(xì)胞的免疫治療藥物）來(lái)進(jìn)一步抑制遠(yuǎn)端腫瘤的生長(zhǎng)。“加入PD-L1阻斷劑產(chǎn)生了更強(qiáng)的遠(yuǎn)隔效應(yīng)，”Weichselbaum說(shuō)。