科學(xué)家在人類肺癌中發(fā)現(xiàn)新的致癌驅(qū)動基因

由中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所（SINH）王月祥教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組，在人類肺癌中發(fā)現(xiàn)了一個新的致癌驅(qū)動基因，肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因。他們的研究結(jié)果，于6月18日發(fā)表在《實驗醫(yī)學(xué)雜志》上。

所有肺大約85％的癌癥病例，是非小細胞肺癌（非小細胞肺癌），盡管酪氨酸激酶抑制劑和免疫療法有助于一些患者的生存獲益，但NSCLC的總體生存率仍然很低。

由KRAS突變驅(qū)動的NSCLC患者，通常對酪氨酸激酶抑制劑無反應(yīng)，預(yù)后較差。盡管KRASG12C突變體的抑制劑已被批準用于治療NSCLC患者，但針對所有KRAS突變體的一般策略仍然難以捉摸。

中樞性性早熟（CPP）主要是由MKRN3基因的種系突變引起的。有趣的是，CPP在流行病學(xué)上與成年期的各種疾病有關(guān)，包括癌癥，患有CPP的人群顯示患肺癌等惡性腫瘤的風險增加。為了研究中樞性性早熟相關(guān)的MKRN3基因、是否在人類癌癥中發(fā)生突變，王月祥教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組，查詢了癌癥基因組圖譜（TCGA）泛癌基因組數(shù)據(jù)集。

引人注目的是，MKRN3在NSCLC中經(jīng)常發(fā)生突變。MKRN3畸變在攜帶致癌KRAS突變的人類NSCLC樣本中顯著豐富。研究人員進一步展示了遺傳、功能、小鼠模型和機制數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)將中樞性性早熟相關(guān)基因MKRN3基因鑒定為NSCLC中真正的腫瘤抑制因子。他們揭示了其腫瘤抑制機制，并強調(diào)了MKRN3-PABPC1軸失調(diào)是肺癌發(fā)生的關(guān)鍵途徑。

MKRN3失活，通過PABPC1泛素化介導(dǎo)的全局蛋白質(zhì)合成導(dǎo)致肺癌增殖和進展。在MKRN3滅活的NSCLC中恢復(fù)MKRN3抑制了裸鼠的腫瘤生長。因此，針對MKRN3缺陷的分子干預(yù)可能對KRAS突變的NSCLC治療，具有治療潛力。

這些發(fā)現(xiàn)表明，中樞性性早熟的生物學(xué)機制與腫瘤發(fā)生有關(guān)，這可能有助于開發(fā)抗癌藥物。