新型藥物可能有助于治療致命的淋巴瘤

研究人員發(fā)現(xiàn)一類新的藥物，可以抑制與絕大多數(shù)套細胞淋巴瘤（MCL）病例有關的“主開關”，這是一種致命的非霍奇金淋巴瘤亞型。6月發(fā)表在《臨床癌癥研究》上的一項研究中，該團隊報告說，這些被稱為SOX11癌基因小分子抑制劑的藥物，對體外研究的人體細胞中的MCL腫瘤發(fā)展具有毒性。

如果這種效果，在活著的患者身上得到復制，這一發(fā)現(xiàn)可能會為對現(xiàn)有治療方法，具有高度抵抗力的疾病帶來新的治療方法。

“SOX11蛋白在高達90%的套細胞淋巴瘤患者中表達，是一個有吸引力的治療靶點，”資深作者、伊坎醫(yī)學院醫(yī)學教授（血液學和內(nèi)科腫瘤學）SamirParekh醫(yī)學博士說在西奈山。“但到目前為止，還沒有發(fā)現(xiàn)小分子抑制劑。我們發(fā)現(xiàn)了三種結(jié)構相關的化合物，它們能夠與癌基因結(jié)合，干擾其與DNA的相互作用，并通過它們的抗MCL細胞毒性，實際上以顯著的效率殺死淋巴瘤細胞。”

套細胞淋巴瘤約占所有非霍奇金淋巴瘤病例的6%，非霍奇金淋巴瘤是全世界最常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤。盡管化療和免疫療法取得了進展，但MCL患者的中位生存期為7至8年，并且在接受依魯替尼（一種小分子癌癥二線治療）等治療后不斷復發(fā)。開發(fā)能夠克服細胞對治療的抵抗力的化合物的一個主要障礙是，SOX11是一種與DNA結(jié)合并充當關閉和開啟基因的主開關的轉(zhuǎn)錄因子，通常被認為是“不可成藥的”。

為了證明并非如此，Parekh博士發(fā)起了與西奈山藥理學和腫瘤科學主要研究實驗室、以及西奈山治療學發(fā)現(xiàn)中心的合作，專門研究結(jié)構生物學、計算機輔助藥物發(fā)現(xiàn)和藥物化學，并領導了分別由AneelAggarwal，Ph.D.，MartaFilizola，Ph.D.和JianJin，Ph.D.在SOX11表面篩選了超過1200萬種與DNA相互作用的化合物后，該團隊確定了許多預計會干擾SOX11-DNA相互作用的小分子，從而阻斷了套細胞淋巴瘤的發(fā)生機制。

實驗驗證證實了其中三種分子的抑制作用。一項特別是在體外實驗室研究中（在體外人體細胞上進行）抗MCL細胞毒性和BTK磷酸化的抑制，這是觸發(fā)B淋巴細胞惡性轉(zhuǎn)化為套細胞淋巴瘤的信號級聯(lián)反應的一部分。西奈山的研究，顯示了這些分子作為單一藥物的療效，以及依魯替尼與SOX11抑制劑聯(lián)合的協(xié)同作用，這兩者都可能代表治療MCL的治療策略。

“這些小分子抑制劑，也可能是了解可追溯到SOX11的其他惡性腫瘤的發(fā)病機制的有用工具，包括上皮性卵巢腫瘤、髓母細胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和基底樣乳腺癌，”Parekh博士說。在更廣泛的背景下，他希望他的團隊的發(fā)現(xiàn)，將促使其他人對SOX11等轉(zhuǎn)錄因子進行創(chuàng)新研究。通過我們的工作證明，確實有一種有效的方法，可以使它們成為藥物。”