難治性乳腺癌的潛在藥物靶點：RNA結合蛋白

在癌癥研究中，一個共同的目標是找到關于癌細胞的一些東西，某種分子驅動它們的生存能力，并確定該分子是否可以被藥物抑制，阻止腫瘤生長。更好的是該分子不存在于健康細胞中，因此，它們不會受到新療法的影響。

這種方法已經取得了很多進展，稱為分子靶向癌癥治療，目前的一些癌癥治療方法，會抑制變得過度活躍的酶，從而使細胞增殖、擴散和存活超出正常范圍。挑戰在于許多已知的癌癥驅動分子是“不可成藥的”，這意味著它們的類型、形狀或位置阻止藥物與其結合。

加州大學圣地亞哥分校醫學院的研究人員，現在正在探索RNA結合蛋白的治療潛力，這是一個相對未開發的癌癥驅動分子家族。基因（DNA）轉錄成RNA后，這些蛋白質提供了額外的細胞控制層，確定哪些RNA拷貝被翻譯成其他蛋白質，哪些不翻譯。像許多控制細胞生長的分子系統一樣，RNA結合蛋白在發生故障時會促進腫瘤的發展。

在更新研究中，加州大學圣地亞哥分校醫學院團隊在人體細胞和小鼠模型中發現，RNA結合蛋白代表了一類新的癌癥藥物靶點，包括三陰性乳腺癌，一種特別難以治療的癌癥，因為它缺乏大多數其他分子藥物靶點。

一種特別突出的RNA結合蛋白：YTHDF2。當研究人員從移植到小鼠體內的人類三陰性乳腺腫瘤中通過基因去除YTHDF2時，腫瘤體積縮小了大約10倍。“我們很高興RNA結合蛋白，看起來可能成為癌癥的新型藥物靶點，”資深作者、加州大學圣地亞哥分校醫學院細胞和分子醫學教授GeneYeo博士說。“我們還不確定在這種情況下、它們有多么容易吸毒，但我們已經建立了一個堅實的框架來開始探索它們。”

Yeo與他實驗室的研究生JaclynEinstein博士一起，領導了這項研究。Yeo的團隊長期以來一直在研究RNA結合蛋白、在許多其他疾病中的作用。例如，在2016年，他們發現一種此類蛋白質的突變，通過擾亂關鍵的細胞信息系統而導致ALS。

為了開始探索作為抗癌藥物靶點的RNA結合蛋白，研究人員轉向了一種稱為合成致死性的古老哲學。

研究人員使用CRISPR基因編輯技術，一個一個地系統地沉默了這些癌細胞中的RNA結合蛋白。他們發現了57種RNA結合蛋白，當這些蛋白被抑制時，會殺死具有已知過度活躍的癌癥驅動因子的癌細胞。

合成致死方法的優點，是不產生致癌分子的正常細胞應該不受治療影響。在這57種RNA結合蛋白中，YTHDF2似乎更有前途。Yeo的團隊還開發了一種新的實驗室技術，稱為通過APOBEC介導的分析（STAMP）測量目標，這使他們能夠測量以前基本上不可見的東西：RNA結合蛋白如何與單個細胞內的RNA分子相互作用。

研究人員在這項研究中使用STAMP，來詳細了解構成乳腺腫瘤的各種細胞在沒有YTHDF2的情況下如何表現。該方法揭示了缺乏YTHDF2的癌細胞因壓力誘導的細胞凋亡而死亡，這是細胞用來自我破壞的一種精心控制的機制。細胞凋亡應該關閉故障細胞，因此不會出現腫瘤，但它并不總是有效。通過去除YTHDF2，他們設法重新激活了這種細胞死亡信號。

為了測試通過抑制YTHDF2治療癌癥的安全性，研究人員設計了在成年身體的每個細胞中、都缺乏YTHDF2的小鼠，而不僅僅是移植的乳腺癌細胞。這些小鼠看起來完全正常，不僅沒有腫瘤，體重或行為也沒有變化。