有些分子開關開啟了前列腺腫瘤的不利進化

來自貝林佐納腫瘤研究所（IOR，隸屬于USI）的GiuseppinaCarbone醫學博士、指導的前列腺癌生物學實驗室的研究人員，發現了一種意想不到的機制，該機制驅動了更大的前列腺腫瘤群的進化，即ERG融合-陽性前列腺癌。該研究發表在《自然通訊》上。

前列腺癌是全世界男性更常見的惡性腫瘤和死亡原因之一，大約50%的前列腺腫瘤（ERG融合陽性前列腺癌）具有ERG基因和TMPRSS2基因啟動子區域之間的融合。這種染色體重排導致ERG異常產生并促進腫瘤進展。然而，ERG促進腫瘤發生并推動從原發性到轉移性、和激素難治性前列腺癌進展的機制，仍不清楚。

為了尋找可能與ERG相互作用和合作的蛋白質，研究人員確定了EZH2。Carbone博士解釋說：“我們發現EZH2與ERG結合、并向其添加一個甲基，充當共激活劑。EZH2是EZH2在前列腺癌進展中的犯罪伙伴。”

研究人員觀察到，在ERG的特定位點添加甲基會增強其致瘤活性。“賴氨酸362的甲基化就像一個開關，將ERG從靜止狀態轉變為非常活躍的狀態。這種修飾發生在ERG蛋白內部自動抑制域邊界的關鍵位置，”卡瓦利博士說。

隨著賴氨酸362的甲基化，ERG改變其構象并增加其活性，促進參與腫瘤進展和轉移的多個基因的表達。使用ERG融合陽性前列腺癌的臨床前模型，研究人員揭示了EZH2-ERG激活中另一個重要參與者的作用：基因PTEN。PTEN的缺失在前列腺癌中很普遍，并且通常與ERG融合陽性腫瘤有關。

Carbone博士的小組觀察到PTEN的喪失增加了EZH2活性，從而增加了ERG甲基化，從而解釋了這些事件對患者的綜合影響。

“我們的研究結果，為治療ERG融合陽性前列腺癌患者和防止疾病進一步進展，定義了一種新的治療可行途徑，”Catapano教授說。“在各種實驗模型中，抑制EZH2和阻止ERG甲基化的藥物可以逆轉ERG誘導的分子和表型改變，并阻止腫瘤生長。這種策略可能對更具侵襲性的ERG融合陽性前列腺腫瘤非常有效。有趣的是，其他表達ERG的腫瘤可能利用了類似的EZH2介導的激活機制，這些方面目前正在調查中。”