骨肉瘤第一個(gè)抗體偶連藥物：BT1769

蛋白質(zhì)組學(xué)聯(lián)合基因組學(xué)分析有助于確定骨肉瘤的新靶點(diǎn)，這反過(guò)來(lái)可能有助于制造新的藥物偶聯(lián)物，例如靶向 MT1-MMP-Bicycle毒素的偶聯(lián)物 BT1769，用于需求未得到滿(mǎn)足的患者群體。

在臨床前分析中，研究人員通過(guò)定量質(zhì)譜法在骨肉瘤細(xì)胞系和患者來(lái)源的異種移植組織中鑒定了 1156 種高度表達(dá)的表面蛋白。雖然通過(guò)質(zhì)譜數(shù)據(jù)庫(kù)確定了 129 個(gè)過(guò)表達(dá)的蛋白質(zhì)，但 RNA 測(cè)序數(shù)據(jù)確定了骨肉瘤與正常組織中 195 個(gè)過(guò)表達(dá)的質(zhì)膜相關(guān)基因。特別是，驗(yàn)證了 3 個(gè)目標(biāo)：MT1-MMP、CD276 和 MRC2。由于在骨肉瘤中具有非常高的絕對(duì)表達(dá)水平，MT1-MMP 被研究人員優(yōu)先考慮。

安德森癌癥中心兒童腫瘤科負(fù)責(zé)人Richard Gorlick博士說(shuō)，這些發(fā)現(xiàn)不僅可以為將已建立的藥物納入骨肉瘤治療策略鋪平道路，而且還為開(kāi)發(fā)新的毒素結(jié)合物開(kāi)辟了機(jī)會(huì)。我們的希望是，通過(guò)大幅增加可用于治療 骨肉瘤的藥物數(shù)量，我們將在該患者群體的治療方面取得進(jìn)展。

骨肉瘤是一種我們需要新療法的疾病，并且已經(jīng)檢查了一些ADC。挑戰(zhàn)在于，在開(kāi)展這項(xiàng)工作之前，我們并不知道很多相關(guān)的表面目標(biāo)。少數(shù)只是因?yàn)樗鼈冊(cè)诠侨饬鲋杏幸稽c(diǎn)表達(dá)，并且已知在更常見(jiàn)的癌癥中表達(dá)。值得注意的是，HER2 在骨肉瘤中有一點(diǎn)點(diǎn)表達(dá)；這顯然是乳腺癌中一個(gè)非常知名的靶點(diǎn)。我們已經(jīng)嘗試過(guò)，但效果不佳，一部分原始是細(xì)胞表面沒(méi)有足夠的蛋白質(zhì)靶標(biāo)來(lái)驅(qū)動(dòng)這些治療的有效性。

使用了哪些方法來(lái)幫助確定這些目標(biāo)？主要用于分析蛋白質(zhì)的方法是質(zhì)譜分析蛋白質(zhì)，包括全蛋白質(zhì)提取物以及來(lái)自患者的骨肉瘤異種移植模型的膜提取物。這些是人類(lèi)腫瘤，它們被[植入]免疫功能低下的小鼠[并允許]生長(zhǎng)。他們忠實(shí)地概括了我們直接從患者那里獲得的骨肉瘤。我們能夠全面分析這些模型，然后我們回到患者樣本以確認(rèn)我們?cè)谀Ｐ椭锌吹降谋磉_(dá)的蛋白質(zhì)確實(shí)在來(lái)自人類(lèi)患者的腫瘤上表達(dá)。然后我們?cè)谀Ｐ拖到y(tǒng)上測(cè)試了藥物。

在 2021 年 AACR 年會(huì)上，我們展示了蛋白質(zhì)組學(xué)分析的結(jié)果，確定了骨肉瘤表面的大量目標(biāo)。它是針對(duì)蛋白質(zhì) MMP14 的藥物BT1769。BT1769實(shí)際上是一種已經(jīng)在人體臨床試驗(yàn)中的藥物。它已經(jīng)通過(guò)了第 2 階段的試驗(yàn)并通過(guò)了第 1 階段的安全性研究。我們知道這是一種人類(lèi)可以耐受的藥物。

我要強(qiáng)調(diào)的是，骨肉瘤是用化學(xué)療法治療的——標(biāo)準(zhǔn)的細(xì)胞毒性藥物。ADC 將藥物帶到表達(dá)特定目標(biāo)的細(xì)胞中，這提供了潛在的優(yōu)勢(shì)；它的細(xì)胞毒性方面不會(huì)貫穿全身。我們希望即使是[使用]同種藥物，副作用也會(huì)少一些。