女性比男性可能更容易患上右側結腸癌

隨著研究人員解開位置描述詞（如“乳腺癌”或“肺癌”）中令人難以置信的復雜性和多樣性，傳統的廣泛的癌癥類別，正在分裂成更精細的子類別。例如，我們現在知道通用術語“乳腺癌”包括一系列具有不同遺傳、機制和驅動因素的異質性腫瘤，需要不同的靶向治療。

結腸癌也經歷了類似的細分，多年來，研究人員已經知道結直腸癌是美國第三大更常見的癌癥診斷，也是癌癥相關死亡的第二大原因。

更近，研究人員已經了解到，在腹部右側上升的結腸右側節段上的癌癥與位于腹部左側下降段上的癌癥不同。研究人員還發現，這些不同的位置導致了不同的結果。右側結腸癌（RCC）患者的死亡幾率比左側結腸癌（LCC）患者高20%，進一步細分，科學家觀察到左側癌癥在男性和女性之間幾乎平均分配（分別為52%至48%），但更致命的右側癌癥對女性的影響更大，女性占RCC的62%，男性僅38%。

這些迷人的差異引出了一個問題：為什么？為什么右側結腸癌和左側結腸癌不同？為什么右邊的人更危險？為什么女性會得到更多？這些問題，尤其是更后一個問題，激勵著耶魯大學公共衛生學院流行病學（環境健康科學）助理教授、耶魯大學癌癥中心癌癥預防和控制研究項目成員CarolineJohnson博士。Johnson博士作為國家癌癥研究所的研究員開始研究結直腸癌，并在耶魯大學公共衛生學院的實驗室繼續研究。她的重點是代謝物及其在人類健康中的作用，尤其是在結直腸癌中。

代謝物是在代謝過程中形成或使用的分子，它們可以由飲食、激素、遺傳或環境因素以及微生物組產生。代謝物及其相互作用的研究稱為代謝組學，這是Johnson博士的專業領域?！按x物為我們提供了有關樣本內或組織內生物處理的信息，”她說。

“腫瘤具有代謝活性并制造可以為細胞生長提供能量的代謝物。”在有史以來的第一項此類研究中，她和她的同事使用代謝組學和質譜，來探索男性和女性右側結腸癌之間的顯著差異。這個過程是這樣進行的：首先，他們通過液化和離心從腫瘤樣本中提取代謝物。蛋白質下沉，代謝物漂浮，研究人員通過質譜儀運行代謝物，以調查樣本中的所有內容——可能有20，000個變，它們可以被分離分成不同的組。

他們通過將代謝物放入通路分析中來尋找模式和聯系，揭示它們的聯系和共享網絡?！拔覀兡軌虿槊髂男┗蚝兔缚赡軙桓淖儭⑸险{或下調與疾病有關，”約翰遜博士說。研究人員發現右側的結腸直腸癌細胞產生的代謝物使女性比男性更積極地生長。他們還確定男性和女性的結腸產生不同的代謝物，這一見解使他們確定了右側結腸癌女性中常見的獨特代謝表型。“這種表型以與男性不同的方式產生能量，”約翰遜博士解釋說。

更大的區別是，天冬酰胺的含量大幅增加，天冬酰胺是大多數蛋白質中常見的氨基酸?！耙虼?，我們研究了產生天冬酰胺的基因，即天冬酰胺合成酶（ASNS），”約翰遜博士說，“然后我們查看了許多癌癥數據庫，看看患有右側結腸癌的女性是否有更高的表達那個基因和較低的存活率?！睌祿@示女性存在相關性，但男性不存在相關性?！疤於０房赡芘c女性的腫瘤生長有關，”約翰遜博士說。

當右側結腸腫瘤缺乏能量時，它們會尋找新的來源。在女性中，天冬酰胺的產生會過度加速，以幫助腫瘤增加對促進細胞生長的氨基酸和脂肪酸的攝取。“這叫做‘代謝重新布線’，”約翰遜博士說，“幾乎就像您重新連接家中的電源一樣。腫瘤突然轉向使用不同的營養物質在不同的情況下生存?！奔s翰遜博士對天冬酰胺作用的發現開啟了治療的可能性。

從循環血液中去除天冬酰胺、剝奪腫瘤細胞燃料的藥物已經被用于治療急性淋巴細胞白血病。Johnson博士接下來的一項研究將測試這些藥物是否對RCC有效。她將使用患有結腸癌的小鼠，使用基因編輯工具CRISPR去除天冬酰胺合成酶基因，然后將天冬酰胺含量高或低的飲食喂給小鼠監測對腫瘤生長的影響。她不確定去除天冬酰胺對RCC和急性淋巴細胞白血病一樣有效，因為結腸是一個更復雜的環境，包括微生物組。

出于這個原因，她還致力于在天冬酰胺被激活之前將生物學追蹤回源頭。她的研究表明，與包括結腸癌在內的多種癌癥有關的突變KRAS基因，在天冬酰胺代謝中發揮作用。連接現在是她實驗室的主要關注點。

“我們已經看到突變的KRAS可以調節天冬酰胺的產生，”她說?！拔覀冞€看到患有右側結腸癌的女性，如果她們表達突變的KRAS，則存活率要低得多。這一觀察結果非常驚人，我認為以前沒有報道過。所以，我們試圖看看我們是否可以通過更好地靶向突變KRAS來防止天冬酰胺的產生。我們也在研究為什么突變KRAS在女性中的調節方式與男性不同，以及涉及哪些不同的激素。這是一個非常復雜的信號通路。我們需要再往上游看一下那個癌基因。

Johnson博士指出，突變KRAS與天冬酰胺之間的聯系可能具有治療意義。與早期結腸癌的患者的癌癥和天冬酰胺的水平升高，可以更積極的治療，或許與激素。Johnson博士在患有RCC的女性中發現的表型，發生在更年期和老年女性中。