化療可誘發(fā)導(dǎo)致小兒白血病復(fù)發(fā)的突變

化療有助于使急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）成為更容易存活的兒童癌癥之一。現(xiàn)在，在美國、德國和中國工作的研究人員已經(jīng)證明了稱為硫嘌呤的化療藥物如何導(dǎo)致突變，使患者容易復(fù)發(fā)。這項工作今天發(fā)表在《自然癌癥》雜志上。

該研究為兒科癌癥提供了第一個直接的基因組和實驗證據(jù)，表明化療可以誘導(dǎo)耐藥突變，并且在診斷時并不總是存在。

“這些發(fā)現(xiàn)提供了理解耐藥性如何發(fā)展的范式轉(zhuǎn)變，”St.Jude兒童研究醫(yī)院計算生物學(xué)系主任JinghuiZhang博士說。“結(jié)果還提出了復(fù)發(fā)ALL患者的可能治療策略，包括篩查以確定應(yīng)避免額外硫嘌呤治療的患者。”

張是該研究的共同通訊作者，上海兒童醫(yī)學(xué)中心周斌兵博士；和柏林慈善大學(xué)醫(yī)學(xué)博士RenateKirschner-Schwabe。復(fù)發(fā)的根源雖然94%的St.JudeALL患者成為五年幸存者，但復(fù)發(fā)仍然是全球兒童和青少年ALL死亡的主要原因。

該研究涉及從美國、中國和德國的復(fù)發(fā)兒科ALL患者收集的ALL樣本。研究人員分析了在治療的不同時間從患者身上采集的1000多個樣本，其中包括在診斷、緩解和復(fù)發(fā)時采集的181名患者的樣本。

Brady和他的同事將硫嘌呤誘導(dǎo)的突變增加，與MSH2等在白血病中發(fā)生突變的基因聯(lián)系起來。這些突變使稱為錯配修復(fù)的DNA修復(fù)過程失活，并使ALL對硫嘌呤產(chǎn)生抗藥性。這種組合使ALL突變增加了10倍，包括腫瘤抑制基因TP53的改變。TP53R248Q突變促進(jìn)了對多種化療藥物的耐藥性，包括長春新堿、柔紅霉素和阿糖胞苷。

在實驗室的兩種細(xì)胞系中，周和他的同事復(fù)制了硫嘌呤誘導(dǎo)的TP53突變和化療耐藥性。該研究為化療引起的耐藥突變提供了第一個直接的基因組和實驗證據(jù)。“這項研究不僅改變了我們對ALL治療的考慮，而且為從機(jī)制上研究缺陷修復(fù)如何產(chǎn)生耐藥突變打開了大門，”周說。

化療在復(fù)發(fā)中的作用，研究人員估計，治療誘導(dǎo)的突變在25%的兒科ALL復(fù)發(fā)中起作用。在這項研究中，8%的患者有硫嘌呤相關(guān)錯配修復(fù)特征的證據(jù)。

“在未來，有可能在治療期間監(jiān)測骨髓，作為一種盡早檢測這些突變特征的方法，以幫助識別可能成為CAR-T細(xì)胞等新興療法的候選者的高危患者，”張說。但研究人員強(qiáng)調(diào)，硫嘌呤治療的好處大于風(fēng)險，并指出大多數(shù)患者不受硫嘌呤誘導(dǎo)突變的影響。