軟組織肉瘤新療法，疾病控制率可達80%以上

為了治療軟組織肉瘤，可以在一線接受手術、放療或化療。然而，該領域的靶向治療選擇非常有限。“基于阿霉素的化療仍然是一線治療局部晚期轉移性軟組織肉瘤的金標準。” 美國肉瘤基金會科學事務主任 Dean Frohlich 博士在接受訪談時說。在 2021 年美國ASCO年會上，針對軟組織肉瘤的靶向治療提出了多項試驗。

一些令人興奮的數據來自 Spearhead 1 的2 期試驗，該試驗評估了 T 細胞治療晚期和/或轉移性滑膜肉瘤或粘液樣/圓形細胞脂肪肉瘤 (MRCLS)。這項單臂、開放標簽研究中使用的療法 afamitresgene autoleucel（以前稱為 ADP-A2M4）靶向MAGE-A4，是一種常在滑膜肉瘤和 MRCLS 患者中表達的胚胎腫瘤抗原。

ADP-A2M4是一種利用TCR-T技術開發的特異性靶向MAGE-A4癌癥抗原T細胞療法，這種治療方式需要從患者血液中分離出T細胞并進行工程改造，讓T細胞表達靶向MAGE-A4的TCR。

“滑膜肉瘤的經典治療是姑息性化療。該試驗的作者之一、醫學博士、醫學博士 Brian A. Van Tine 在接受Targeted Oncology采訪時說，這真正滿足了未滿足的需求，因為這是化療后的單次輸注。“在那次輸注后，經過修飾的 T 細胞繼續發揮作用，從而繼續治療患者。這提供了您可能擁有的最高生活質量，因為您不會每 2 到 3 周回來接受治療或每天服用藥丸。”

在之前的1 期試驗中，HLA-A*02 陽性腫瘤和 MAGE-A4 表達的患者表現出在1期試驗中表現出異常高的信號，既持久又反應率高。在這些令人鼓舞的反應之后，Spearhead 1 是驗證性的下一階段試驗。為了參加 Spearhead 1，患者進行了篩查以查看他們是否具有正確的 HLA 基因型，并確定他們是否在 30% 或更多的腫瘤細胞中表達了 MAGE-A4，并且之前接受過含蒽環類或異環磷酰胺的治療。

總共37名患者用1×10*9至10×10*9轉導的T細胞治療。到數據截止時，改良意向治療人群中有 33 名患者至少進行了 1 次掃描。根據 RECIST v1.1 通過獨立審查、總生存期、無進展生存期 (PFS)、反應持續時間 (DOR) 和反應時間評估總體反應率 (ORR)。

早期中期分析中，ORR 接近 40%，33 名患者中有 13 名做出反應。滑膜肉瘤組的比例略高，為 41.3%；MRCLS 人群 (n=1/4) 的 ORR 為 25.0%。兩名滑膜肉瘤患者獲得完全緩解。疾病控制率為 84.8%，尚未達到中位 DOR（范圍，4.3+ 至 38.0+ 周）。在一部分患者中，這種反應可持續長達近一年。這些是早期數據，我認為隨著更多患者入組，情況只會變得更好。95% 的患者出現任何級別的治療相關 AE (TRAE)。常見的 3 級或更多 TRAES 是淋巴細胞計數減少 ，中性粒細胞計數減少，白細胞計數減少。

主要研究者Van Tine博士希望 FDA 的批準將遵循這些積極的結果，尤其是在長期隨訪之后，然后研究人員可以嘗試將這種療法擴展到所有滑膜肉瘤和 MRCLS 患者。

另一項針對 HLA-A*02 和 MAGE-A4 陽性患者的試驗是評估 ADP-A2M4 CD8 的 Surpass 試驗。患有尿路上皮癌、頭頸癌、非小細胞肺癌、胃癌和食管癌以及食管胃連接部疾病的患者有資格參加。這項 1 期劑量遞增研究將展示這種療法在滑膜肉瘤之外的效用，并將對任何具有可用作標識的生物標志物的患者有用。

其他早期研究也顯示出治療軟組織肉瘤的前景，包括奧拉帕尼和替莫唑胺治療晚期子宮平滑肌肉瘤患者的 2 期試驗 (NCT03880019)。中位隨訪 10.8 個月，ORR 為 27%，中位 PFS 為 6.9 個月（95% CI，5.4-不可估計），中位 DOR 為 12.0 個月（95% CI，9.5-不可估計） ）。

展望未來，將研究更多的靶向治療，目前對afamitresgene autoleucel、奧拉帕尼加替莫唑胺等的試驗將有更長時間的隨訪，并希望有足夠的陽性結果獲得批準，為軟組織肉瘤患者創造更多選擇。