研究揭示了黑色素瘤DNA突變的來源

范安德爾研究所科學家發表在《科學進展》上的一項研究報告說，導致黑色素瘤的突變是由陽光驅動的DNA化學轉化引起的，而不僅僅是以前認為的DNA復制錯誤。

這些發現顛覆了長期以來關于該疾病潛在機制的信念，強化了預防工作的重要性，并為調查其他癌癥類型的起源，提供了一條前進的道路。

“癌癥是由DNA突變引起的，這些突變使有缺陷的細胞能夠存活并侵入其他組織。然而，在大多數情況下，這些突變的來源尚不清楚，這使得治療和預防方法的開發變得復雜，”GerdPfeifer博士說。“在黑色素瘤中，我們現在已經證明，陽光造成的損傷通過產生‘前突變’來啟動DNA，然后在DNA復制過程中讓位于完全突變。”

黑色素瘤是一種嚴重的皮膚癌，始于產生色素的皮膚細胞。雖然不像其他類型的皮膚癌那么常見，但黑色素瘤更有可能擴散和侵入其他組織，這顯著降低了患者的存活率。之前的大規模測序研究表明，黑色素瘤的DNA突變是所有癌癥中更多的。與其他皮膚癌一樣，黑色素瘤與陽光照射有關，特別是一種稱為UVB的輻射。暴露于UVB會損害皮膚細胞以及細胞內的DNA。

大多數癌癥被認為是在DNA損傷直接引起突變時開始的，然后在正常細胞復制過程中將其復制到后續細胞中。然而，就黑色素瘤而言，Pfeifer和他的團隊發現了一種產生致病突變的不同機制——引入一種通常在DNA中不存在的化學堿基，使其易于發生突變。

DNA包含四種成對存在的化學堿基——腺嘌呤（A）和胸腺嘧啶（T），以及胞嘧啶（C）和鳥嘌呤（G）。這些對的不同序列編碼了生命的所有指令。在黑色素瘤中，當來自太陽的UVB輻射擊中某些堿基序列——CC、TT、TC和CT——導致它們化學連接在一起并變得不穩定時，就會出現問題。由此產生的不穩定性導致胞嘧啶發生化學變化，將其轉化為尿嘧啶，這是一種存在于信使分子RNA中但不存在于DNA中的化學堿基。這種變化稱為“前突變”，在正常細胞復制過程中使DNA發生突變，從而導致黑色素瘤的基礎發生變化。

這些突變可能不會立即引起疾病；相反，它們可能會休眠多年。它們還會隨著時間的推移而積累，并且一個人一生暴露在陽光下的次數增加，從而導致難以治療的癌癥，從而逃避許多治療選擇。

“安全的防曬措施非常重要，在我們的研究中，10-15分鐘暴露于UVB光下相當于一個人在正午時所經歷的情況，并且足以引起前突變，”Pfeifer說。“雖然我們的細胞具有修復DNA損傷的內置保護措施，但這個過程偶爾會讓某些事情溜走。在預防黑色素瘤方面，保護皮膚通常是更好的選擇。”

使用Pfeifer實驗室開發的一種稱為圓形損傷測序的方法，使這些發現成為可能，該方法使科學家能夠在發生損傷的每個點“破壞”DNA。然后，他們將DNA誘導成圓圈，使用稱為PCR的技術將其復制數千次。一旦他們有足夠的DNA，他們就會使用下一代測序來識別斷裂處存在哪些DNA堿基。展望未來，Pfeifer及其同事計劃使用這種強大的技術，來研究不同類型癌癥中其他類型的DNA損傷。