消除RNA結合蛋白可提高白血病的存活率

加州大學洛杉磯分校瓊森綜合癌癥中心的科學家領導的一項小鼠研究表明，去除一種經常在罕見且侵襲性亞型白血病中過度表達的蛋白質，有助于減緩癌癥的發展并顯著增加存活的可能性。

這項研究，今天在雜志上發表白血病，可在靶向治療的發展援助是有高水平的RNA結合蛋白IGF2BP3，尤其是急性淋巴細胞和粒細胞白血病，在混合系的特點是染色體重排的癌癥白血病（MLL）基因。在這些MLL重排的白血病中，IGF2BP3附著在某些攜帶癌癥相關蛋白遺傳指令的RNA分子上，顯著放大了癌癥的發展。診斷為該亞型的兒童和成人預后不良，治療后復發風險高。

“這種類型的白血病更具侵襲性，因為它能夠更快地分裂和擴散，”資深作者、瓊森癌癥中心成員、大衛格芬醫學院病理學和實驗室醫學副教授DineshRao博士說。在加州大學洛杉磯分校，“這種疾病可能非常難以治療，即使采用新的靶向免疫療法，如CART細胞療法和blinatumomab。”

白血病始于骨髓，由基因突變引發，導致骨髓中的干細胞產生過多的白細胞，影響身體抵抗感染的能力。Rao和他的團隊早些時候通過調節導致疾病的各種RNA信息，將IGF2BP3確定為推動白血病發展的一個因素，尤其是MLL重排亞型。

考慮到這一點，研究人員想知道去除IGF2BP3蛋白是否可能阻止白血病細胞的增殖。為了回答這個問題，Rao和他的團隊使用強大的基因編輯工具CRISPR-Cas9從MLL白血病小鼠和細胞系中去除IGF2BP3。他們發現，對生存的影響是驚人的。

在IGF2BP3缺失的白血病小鼠中，大約75%的總存活率增加，50%沒有白血病。研究小組還觀察到，在去除IGF2BP3后，小鼠的腫瘤負荷（體內腫瘤組織的總質量）平均減少了四倍，以脾臟的重量衡量。

“這些結果確實突出了IGF2BP3作為一個有吸引力且有價值的治療靶點，”主要作者、加州大學洛杉磯分校分子、細胞和綜合生理學跨部門博士項目的研究生研究員TiffanyTran說。“通過靶向這種RNA結合蛋白，我們將能夠直接靶向癌細胞，而讓健康的非癌細胞單獨存在。”

在靶向IGF2BP3時，該團隊還發現該蛋白質對于小鼠的正常血液發育不是必需的。去除蛋白質后，血液系統幾乎完好無損。即使是完全缺乏這種蛋白質的小鼠也能正常發育。“這讓我們感到驚訝，因為許多在癌癥中很重要的蛋白質在正常組織中也很重要，”Rao說，他也是UCLAEli和EdytheBroad再生醫學和干細胞研究中心的成員。

“這也是一個有吸引力的目標，因為我們在理解它如何在癌細胞中發揮作用方面取得了一些真正的進展，”Rao補充道。“我們能夠確定它結合的一些重要的RNA分子，這些分子編碼其他致癌蛋白。所以如果你能去除這種蛋白質，你就能夠改變其他致癌蛋白的數量。”

雖然該團隊研究了IGF2BP3作為MLL白血病的靶點，但該蛋白質也在約15%至20%的其他癌癥類型中高度表達，包括膠質母細胞瘤、胰腺癌、肺癌和黑色素瘤。研究人員的下一步是了解去除蛋白質，是否對其他類型的癌癥具有同樣強的作用，以及開發基于小分子和RNA的療法、來嘗試干擾蛋白質的功能。