晚期結直腸癌：癌癥疫苗聯合免疫初步顯示有效

1b 期 KISIMA-01 的初步結果表明，將單一嵌合融合蛋白 ATP128 與 PD-1 抑制劑ezabenlimab結合使用，在接受過大量既往治療的難治性 IV 期結直腸癌 (CRC) 患者中是可以耐受的，并且可能誘導免疫反應。

KISIMA癌癥疫苗 (ATP-128)是一種模塊化、自我輔助的基于肽的癌癥疫苗，它攜帶多抗原，有可能增強患者免疫系統識別和殺死腫瘤細胞的能力。

該分析包括接受單獨 ATP128 (n = 9) 治療，以及ATP128 聯合ezabenlimab (n = 6) 的患者。對隊列的安全性和耐受性的主要終點進行了評估。根據歐洲腫瘤內科學會 (ESMO) 胃腸道癌癥大會期間的一份報告，僅接受 ATP128 治療的患者組中僅發生了 3 次 1 級 AE。在聯合組中，觀察到 6 個 1 級 AE，其中包括 2 名患者的惡心，以及 1 名患者的頭暈、皮疹、注射部位反應、頭痛、關節痛、脹氣和便秘。任一治療組均未發生與 AES 相關的治療中斷。在整個研究人群中也沒有劑量限制性毒性或嚴重 AE。目前，開放標簽、多中心、非隨機 KISIMA-01 研究正在美國積極招募多達 32 名患者。

在接受采訪時，安德森癌癥中心癌癥胃腸腫瘤學教授 Scott Kopetz解釋了疫苗治療策略在 CRC 中的重要性，以及 KISIMA-01 的初步結果。Kopetz教授說：CRC 是一種在大多數情況下沒有強大免疫反應的腫瘤類型；這意味著沒有預先形成的 T 細胞具有針對腫瘤的抗原識別。因此，我們真的必須考慮導致產生新 T 細胞反應的臨床策略。傳統上，這包括使用疫苗策略。臨床前數據表明，使用 KISIMA 構建體進行疫苗接種可以在 CRC 的小鼠模型中產生功效，并且可以通過 PD-1 阻斷來增強。這種組合比單獨使用任何一種成分都更有效，并且可以真正提供我們現在正在臨床試驗中跟進的信號。

疫苗對腫瘤抗原的識別確實需要抗原的傳遞機制和刺激免疫反應以產生 T 細胞的強大機制。KISIMA 平臺利用自我佐劑，包括 Toll 樣受體策略和其他增強對疫苗的先天反應的方法。因此，這是一種受到鼓勵的組合，為我們的患者提供了良好的益處。我們正選擇在 CRC 中高度表達的抗原，在 KISIMA 平臺中，有 3 種在 CRC 中高度表達的抗原提供了現成的疫苗策略。

在 ESMO GI 期間，有幾個關鍵發現。一個是，確實有證據表明構成疫苗的抗原存在于腫瘤中，這表明存在這些抗原的選擇，并且大多數患者中至少存在 3 種抗原中的 2 種。另一個關鍵發現是可以表現出外圍反應。在體外測試中，我們能夠看到 T 細胞對抗原再刺激的反應。更引人注目的是，我們看到的是這些 T 細胞不僅存在于外周，而且我們還看到這些 T 細胞正在誘導腫瘤本身的反應。我們還注意到 T 細胞的質量表明正在產生免疫反應。我認為這是一個令人鼓舞的發現。

這項研究正在招募 2 種不同的臨床情況。現在，我們正在維持治療中查看患者。這種情況包括接受了一些一線治療并且現在適合維持方法的患者，這種方法發生在初始治療大約 4 到 6 個月后。我們也在關注圍手術期，即肝臟切除術，因為我們認識到 15%-20% 的轉移性 CRC 患者可以對其轉移性疾病進行手術切除。其重點是在新輔助化療后但在患者進行肝切除術之前的這段時間里使用疫苗，并以一種允許在肝轉移灶中產生免疫反應的方式進行接種。隨著肝轉移灶被切除，它提供了大量組織來更深入地表征免疫反應，這比我們在許多情況下單獨使用活檢所能做的要強得多。肝周切除術也是提高療效的絕佳環境。我們知道肝切除術后復發的風險非常高，而且這些患者在大多數情況下都在肝臟的殘余部分或肝外存在微觀疾病。因此，需要新的療法來嘗試根除患者的殘留疾病。

KISIMA-01 旨在確定新策略以幫助可能具有微小殘留疾病的患者。我們很樂意看到這樣的策略進入循環腫瘤 (ct) DNA 環境來定義最小殘留疾病。這將適用于已接受手術切除轉移性或局部晚期疾病并已完成所有圍手術期化療標準但根據 ctDNA 仍有殘留疾病證據的患者。

研究本身仍在進行中。我們期待著未來的療效讀數。但初步證據確實表明對這種治療存在免疫介導的反應。