針對卵巢癌如何確定其潛在治療靶點？

阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校的研究人員，在發(fā)表在Oncogenesis雜志上的一項研究中說，一種名為DOT1L的基因似乎在卵巢癌的進展和嚴(yán)重程度中起作用，而DOT1L酶的抑制劑可能為該疾病提供一種新的治療方法。

需求很明確，盡管為開發(fā)新的治療方式進行了數(shù)十年的工作，但晚期卵巢癌患者的五年生存率在10%到30%之間。

其他人發(fā)現(xiàn)DOT1L在幾種癌癥類型中過度表達，更近的臨床工作顯示DOT1L抑制劑對MLL重排白血病具有協(xié)同抗增殖活性。由生物化學(xué)和分子遺傳學(xué)助理教授RomiGupta博士領(lǐng)導(dǎo)的UAB研究人員現(xiàn)在表明，DOT1L通過刺激促腫瘤發(fā)生的代謝途徑和阻斷稱為細(xì)胞凋亡的程序性細(xì)胞死亡，來促進卵巢癌腫瘤的生長。

Gupta及其同事首先查看了來自患者的數(shù)據(jù)集。他們發(fā)現(xiàn)，與健康患者的組織相比，卵巢癌患者組織中的DOT1L表達顯著更高。此外，與卵巢腫瘤具有較低DOT1L表達的患者相比，具有高DOT1L表達的卵巢腫瘤患者顯示出較短的無進展生存期、和較短的總生存率。

DOT1L是組蛋白甲基該表觀遺傳學(xué)甲基化的組蛋白H3賴氨酸在染色質(zhì)79，并且在該會改變基因表達的細(xì)胞。UAB的研究人員發(fā)現(xiàn)，EPZ-5676——一種DOT1L抑制劑，已被用于治療MLL重排白血病的多項臨床試驗——能夠阻止培養(yǎng)物中卵巢癌細(xì)胞的生長。EPZ-5676還顯著阻止了小鼠異種移植模型中皮下卵巢癌腫瘤的生長。

從機制上講，DOT1L抑制下調(diào)了生物合成途徑所需的各種基因的表達，并降低了卵巢癌細(xì)胞中必需生物合成代謝物的水平。DOT1L抑制還上調(diào)了參與程序性細(xì)胞死亡的基因，這增加了培養(yǎng)的卵巢癌細(xì)胞的凋亡細(xì)胞死亡。DOT1L的藥理抑制作用，還上調(diào)了一些受試卵巢癌細(xì)胞系中自然殺傷細(xì)胞配體的表達。

因此，在DOT1L抑制劑處理的細(xì)胞中觀察到的這些基因表達變化表明，卵巢癌中的DOT1L過表達導(dǎo)致腫瘤快速生長所需的代謝物的充足供應(yīng)，并且還可以防止由細(xì)胞凋亡或自然殺傷細(xì)胞攻擊引起的腫瘤細(xì)胞死亡。

“我們的研究結(jié)果表明，DOT1L可能是一種藥理學(xué)上易于處理的卵巢癌治療藥物靶點，”古普塔說。

“它還可以與其他免疫治療藥物聯(lián)合使用，以進一步提高它們在治療卵巢癌方面的有效性。”與Gupta共同參與這項研究的研究人員，是UAB生物化學(xué)系SureshChava、SureshBugide和YvonneJKEdwards，分子遺傳學(xué)支持來自美國國立衛(wèi)生研究院的CA230815-02和CA248913-01。