海外專家發(fā)現(xiàn)完整的肺鱗狀細(xì)胞癌分子圖

在美國(guó)和世界范圍內(nèi)，肺癌仍然是癌癥相關(guān)死亡的主要原因。肺腺癌（LUAD）亞型患者已從新靶向藥物的開發(fā)中受益，但為另一種稱為肺鱗狀細(xì)胞癌（LSCC）的亞型尋找有效的新療法卻在很大程度上失敗了。

為了更多地了解LSCC的生物學(xué)基礎(chǔ)，由麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)博德研究所和美國(guó)國(guó)家癌癥研究所臨床蛋白質(zhì)組學(xué)腫瘤分析聯(lián)盟（CPTAC）的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)，包括貝勒醫(yī)學(xué)院的合作者，開發(fā)了更大的和迄今為止更全面的LSCC分子圖譜。

他們?cè)贑ell中描述的努力將蛋白質(zhì)組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和基因組數(shù)據(jù)整合到LSCC的詳細(xì)“蛋白質(zhì)基因組學(xué)”視圖中。對(duì)這些數(shù)據(jù)的分析，揭示了潛在的新藥物靶點(diǎn)、可能有助于癌癥逃避免疫療法的免疫調(diào)節(jié)途徑，甚至是一種新的LSCC分子亞型。

“肺鱗狀細(xì)胞癌患者的治療選擇非常有限，即使在了解這種疾病方面取得了一定的成功，也可能會(huì)改變?nèi)藗兊纳睿辈┑卵芯克鞍踪|(zhì)組學(xué)團(tuán)隊(duì)的組長(zhǎng)ShankhaSatpathy說。

“我們希望研究界，從基礎(chǔ)科學(xué)家到執(zhí)業(yè)腫瘤學(xué)家，將利用這一新資源來檢驗(yàn)假設(shè)，刺激進(jìn)一步研究，并為臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)開辟新的數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)途徑，從長(zhǎng)遠(yuǎn)來看，這可以使患者受益。”

有針對(duì)性的機(jī)會(huì)，在他們的研究中，該團(tuán)隊(duì)在治療前分析了108個(gè)腫瘤的DNA、RNA、蛋白質(zhì)和翻譯后蛋白質(zhì)修飾（PTM，即磷酸化、乙酰化和泛素化），并將它們與正常組織進(jìn)行了比較。在他們看到開發(fā)新LSCC治療方法的機(jī)會(huì)中，研究人員將基因NSD3確定為攜帶額外FGFR1拷貝的腫瘤的可能靶標(biāo)，F(xiàn)GFR1是另一種經(jīng)常在LSCC中復(fù)制或擴(kuò)增的基因。之前的努力嘗試直接針對(duì)FGFR1，但未成功。

該團(tuán)隊(duì)的蛋白質(zhì)組學(xué)研究結(jié)果表明，NSD3可能是這些腫瘤中腫瘤生長(zhǎng)和存活的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，使其成為潛在的治療靶點(diǎn)。

他們還注意到，一部分患者的腫瘤表現(xiàn)出p63低表達(dá)但survivin高表達(dá)，survivin是一種調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和細(xì)胞死亡的蛋白質(zhì)，是其他腫瘤類型臨床試驗(yàn)的目標(biāo)。此外，該團(tuán)隊(duì)的數(shù)據(jù)表明，由轉(zhuǎn)錄因子SOX2過表達(dá)驅(qū)動(dòng)的腫瘤可能容易受到針對(duì)染色質(zhì)修飾劑（如LSD1和EZH2）的治療。SOX2本身通常被認(rèn)為是“不可成藥”的目標(biāo)；該團(tuán)隊(duì)的觀察指出了開發(fā)治療性變通方法的機(jī)會(huì)。

“蛋白質(zhì)組學(xué)和PTM數(shù)據(jù)，幫助我們了解基因組的功能影響，”布羅德蛋白質(zhì)組學(xué)高級(jí)組組長(zhǎng)、馬薩諸塞州綜合醫(yī)院肺部和重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)主治醫(yī)師、共同資深作者邁克爾吉列解釋說與史蒂文卡爾和布羅德博士瑪尼以及貝勒的張兵的研究。“了解哪些蛋白質(zhì)水平受拷貝數(shù)改變的影響，以及突變?nèi)绾斡绊懙鞍踪|(zhì)表達(dá)和通路活性，可以更深入地了解癌癥生物學(xué)。