海外醫(yī)療：專家確定了調(diào)節(jié)腫瘤血管生成的途徑

在《癌癥研究通訊》上的一篇新文章中，莫菲特癌癥中心的研究人員描述了調(diào)節(jié) YAP1 的信號通路、以及該蛋白質(zhì)如何在正常和低氧條件下促進(jìn)血管生成。蛋白質(zhì) YAP1 被認(rèn)為在血管生成中發(fā)揮作用，但這一過程的分子機制尚不完全清楚。

癌癥與異常的血管生長有關(guān)，由于運輸不暢導(dǎo)致腫瘤環(huán)境中的營養(yǎng)和氧氣有限。低氧水平，也稱為缺氧，會限制癌細(xì)胞的生存能力。因此，在缺氧條件下，腫瘤細(xì)胞通過上調(diào)調(diào)節(jié)血管生長、模式和功能的多種信號通路（例如 YAP1）來觸發(fā)血管生成。

在一系列的實驗室實驗中，Moffitt 研究人員發(fā)現(xiàn) YAP1 控制著幾個參與新血管形成的基因的表達(dá)，證實了 YAP1 對血管生成的重要性。接下來，該團隊將注意力集中在描繪在正常和缺氧條件下，調(diào)節(jié) YAP1 的分子途徑以及 YAP1 在血管生成過程中控制的下游途徑。發(fā)現(xiàn) YAP1 的活性及其細(xì)胞定位高度依賴于腫瘤環(huán)境中的氧氣水平。

在正常氧氣條件下，YAP1位于細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中。然而，在缺氧條件下，大部分 YAP1 存在于細(xì)胞核中。該團隊接下來確定了導(dǎo)致這種轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵分子事件，在正常氧氣條件下，YAP1 會被蛋白質(zhì)PHD2 改變，從而為 YAP1 添加羥基化學(xué)修飾。這導(dǎo)致 YAP1 和蛋白質(zhì) VHL 之間的相互作用，VHL 以 YAP 為目標(biāo)進(jìn)行蛋白質(zhì)降解?；蛘?，在缺氧條件下，YAP1 無法與 PHD2 相互作用并變得更加穩(wěn)定，使其能夠與促血管生成蛋白 HIF1α 相互作用，從而導(dǎo)致參與血管生長的蛋白質(zhì)表達(dá)增加。

重要的是，莫菲特研究人員證實了 YAP1 與腫瘤發(fā)展之間的臨床聯(lián)系。他們發(fā)現(xiàn)腎細(xì)胞癌患者樣本中 YAP1 的核表達(dá)高于正常腎組織。此外，腫瘤組織中 YAP1 與蛋白 HIF1α 之間的相互作用高于正常組織。這些綜合數(shù)據(jù)，證明了 YAP1 對血管生成的重要性，并表明 YAP1 可能是抗癌藥物的潛在靶點，特別是在腎細(xì)胞癌中。