研究揭示了侵襲性橫紋肌肉瘤的新治療靶點

為了找到治療兒童癌癥的新方法，圣裘德兒童研究醫(yī)院的科學家們正在深入研究疾病生物學，以針對一個長期以來被認為“不可治療”的過程。該方法揭示了一種治療侵襲性橫紋肌肉瘤的新策略。研究結果發(fā)表在《科學轉(zhuǎn)化醫(yī)學》上。

該策略涉及靶向一類稱為 KDM4 的蛋白質(zhì)，用于治療由 PAX3-FOXO1 基因融合驅(qū)動的肺泡橫紋肌肉瘤。橫紋肌肉瘤是一種發(fā)生在肌肉等軟組織中的癌性腫瘤。軟組織肉瘤占所有兒童癌癥的 7-8%，橫紋肌肉瘤有兩種類型：胚胎型和肺泡型。肺泡型發(fā)生在所有年齡段的兒童中，并且經(jīng)常影響手臂、腿部和軀干的大肌肉。

當一個基因的一個片段異常地附著到另一個基因上時，就會發(fā)生基因融合。這些基因片段一起編碼一種融合癌蛋白，這是一種在驅(qū)動癌癥中發(fā)揮作用的蛋白質(zhì)。與沒有融合的癌癥相比，包含 PAX3-FOXO1 融合的肺泡橫紋肌肉瘤更具侵襲性，轉(zhuǎn)移率更高，預后更差。

“由這種融合驅(qū)動的橫紋肌肉瘤是一種危險的疾病，很難治愈，”通訊作者、圣裘德外科醫(yī)學博士、醫(yī)學博士楊軍說。“它驅(qū)動它的基因突變很少，融合陽性版本的治療選擇有限。通過觀察一類從組蛋白中去除甲基化標記的蛋白質(zhì)，我們能夠確定一個迄今為止未被重視的有希望的目標。當結合護理標準，我們在模型中看到了完全的反應，這些模型通常對單獨的化療非常有抵抗力。”

核心調(diào)節(jié)電路 (CRC) 是指一組建立和維持細胞特性（它是什么類型的細胞以及它如何發(fā)揮作用）的轉(zhuǎn)錄因子。PAX3-FOXO1 融合是一種影響轉(zhuǎn)錄因子的遺傳異常，在構建橫紋肌肉瘤的 CRC 網(wǎng)絡中起重要作用。“這些轉(zhuǎn)錄因子真的很難靶向，因為它們?nèi)狈Y合口袋，因此很難開發(fā)任何可以與它們結合的藥物，”共同第一作者、圣裘德外科的 Shivendra Singh 博士說。