基因突變的腫瘤對免疫檢查點阻斷療法有反應

克利夫蘭診所的一個合作團隊的新研究，由勒納研究所免疫治療和精準免疫腫瘤學中心主席 Timothy Chan 醫學博士領導，證明了致病性聚合酶 epsilon 和 delta (POLE/ POLD1) 基因突變導致對免疫檢查點阻斷 (ICB) 的反應得到改善，這是一種不斷增長的免疫治療藥物。

“迄今為止，這是對癌癥患者 POLE/POLD1 基因突變的全面分析，”Chan 博士說。“這項研究的基礎，是建立在我們先前的知識之上，即腫瘤的突變越多，對 ICB 治療的反應就越好。我們在這里的研究表明，具有 POLE/POLD1 突變的患者應該接受免疫檢查點阻斷治療作為首選治療，并且 POLE/POLD1 突變是免疫治療的潛在腫瘤類型不可知指征。”

POLE/POLD1 是 DNA 損傷反應和修復 (DDR) 基因，在所有癌癥類型的近 4% 的腫瘤中發生了基因改變。在這些情況下，大約 10-13% 是由于種系變異——每個后代細胞 DNA 的遺傳變化。

然而，并非所有 POLE/POLD1 突變都是致病性或功能性的，可能導致對免疫療法的敏感性。含有致病性 POLE/POLD1 突變的腫瘤，具有高水平的免疫細胞浸潤，在此之前，將這些致病性突變與非功能性突變區分開來具有挑戰性。

目前，尚不清楚這些突變將如何影響患者對抗腫瘤免疫治療的反應。在臨床前模型中，采用公認的 POLE/POLD1 致病突變引入的腫瘤的生長被單藥、或聯合 ICB 療法顯著抑制。相比之下，治療對親本 POLE/POLD1 野生型腫瘤的生長幾乎沒有影響。