獨特形式的膠原蛋白可保護它們免受免疫反應

根據德克薩斯大學 MD 安德森癌癥中心研究人員的一項新研究，癌細胞會產生少量自身形式的膠原蛋白，從而產生一種獨特的細胞外基質，影響腫瘤微生物組并防止免疫反應。這種異常的膠原蛋白結構與人體內產生的正常膠原蛋白有著根本的不同，為治療策略提供了一個高度特異性的靶點。

今天發表在 Cancer Cell 上的這項研究，建立在先前發表的研究成果的基礎上，該研究來自 Raghu Kalluri 醫學博士、癌癥生物學主席和 James P. Allison 研究所運營主任的實驗室，以帶來新的理解由成纖維細胞和癌細胞產生的膠原蛋白的獨特作用。

“癌細胞制造了一種非典型的膠原蛋白，來產生它們自己的保護性細胞外基質，幫助它們增殖以及它們生存和排斥 T 細胞的能力。它還以一種幫助它們茁壯成長的方式改變了微生物組，”該研究的資深作者 Kalluri 說；“發現和理解這種獨特的適應，可以幫助我們針對更具體的治療方法來對抗這些影響。”

I 型膠原蛋白是體內更豐富的蛋白質，由成纖維細胞產生，主要存在于骨骼、肌腱和皮膚中。以前，腫瘤中的膠原蛋白被認為會促進癌癥的發展，但 Kalluri 的實驗室表明，它可能在抑制胰腺癌進展中發揮保護作用。在其正常形式中，膠原蛋白是由兩條α1鏈和一條α2鏈組成的異源三聚體，它們組裝形成三螺旋結構，作為細胞外基質的一部分。

然而，在研究人類胰腺癌細胞系時，研究人員發現這些細胞僅表達 α1 基因 (COL1a1)，而成纖維細胞則同時表達這兩種基因。進一步分析表明，癌細胞通過表觀遺傳高甲基化使 α2 基因 (COL1a2) 沉默，從而產生由三個 α1 鏈組成的癌癥特異性膠原蛋白“同源三聚體”。

癌癥特異性膠原蛋白的丟失，可減少癌癥進展，可增強抗腫瘤免疫反應。為了研究這一觀察結果對現實世界的影響，研究人員創建了僅在癌細胞中刪除 COL1a1 的胰腺癌敲除小鼠模型。這種癌癥特異性同源三聚體的缺失，減少了癌細胞增殖并重新編程了腫瘤微生物組。這導致免疫抑制降低，這與 T 細胞浸潤增加和癌細胞消除有關。此外，這些基因敲除小鼠對抗 PD1 免疫療法的反應更佳，表明靶向這種癌癥特異性膠原蛋白，可能有助于增強抗腫瘤免疫反應。