腫瘤如何變異以擺脫危機并在此過程產生耐藥

大約半個世紀前，科學家們發現，當細菌迫切地想要避免致命的威脅時，它們會激活一種危險但有效的基因程序，稱為 SOS 反應。

現在，魏茨曼科學研究所的研究人員發現，當癌細胞拼命抵抗抗癌藥物時，它們會動員類似的 SOS 反應。研究人員提出了一種抗 SOS 方法，可以在小鼠中阻斷這種機制。有朝一日，它可能會發展成為人類的抗癌療法。

由魏茨曼免疫學和再生生物學系的 Yosef Yarden 教授領導的科學家團隊，研究了一種影響非吸煙者的令人費解的肺癌亞型。這些癌癥之所以特殊，不僅因為不涉及煙草煙霧，而且因為它們的發病率因地理區域而異。例如，它們在以色列和美國約占所有肺癌的 12%，但在東亞則超過 35%。

在初始階段，這些癌癥可以得到有效治療。他們的細胞在 EGFR 基因中發生突變，這些突變被許多藥物成功靶向。但大約一年后，由于腫瘤產生耐藥性，藥物停止工作：二次突變使它們能夠逃避藥物治療。患者通常接受第二代和第三代藥物治療，但在每一輪之后，他們的腫瘤最終會對藥物產生耐藥性。

“我們想了解這種抗性的潛在機制，以便我們能夠學習如何預防它，”Yarden 說。他從細菌學中汲取靈感，或者更具體地說，是從對細菌 SOS 反應的研究中汲取靈感。“當發現 SOS 響應時，科學家們起初很難相信，細菌真的可以故意制造如此多的突變嗎？畢竟，這些突變使生物體面臨巨大的風險。但只有在細菌瀕臨死亡時才會啟動 SOS 反應，因此風險得到了回報，因為至少有一些變種人結果證明對威脅有抵抗力。”

這一研究方向被證明是卓有成效的。Yarden 及其同事發現，在抗癌藥物的攻擊下，非吸煙者的肺腫瘤通過類似于細菌 SOS 反應的機制產生抗藥性。

重要的是，研究人員設法確定了癌癥 SOS 反應的中央調節器：一種稱為 AXL 的細胞表面受體。它不僅充當傳感器，從垂死的癌細胞中獲取信號，而且充當開啟突變產生的主開關。而且速度很快：一年之內，腫瘤中的所有細胞都可能含有產生抗藥性的突變。

有了這些知識，研究人員開始尋找阻斷癌癥 SOS 系統的方法。他們發現，通過消除腫瘤細胞中的 AXL 受體，他們可以防止出現耐藥性。“這是一個靈光乍現的時刻——我們知道我們應該尋找一種能夠禁用這種受體的療法，”亞登說。